肝脏HMGCS2源性β-羟基丁酸通过改善海马胰岛素抵抗和神经炎症缓解代谢相关脂肪肝病诱导的认知功能障碍

《Communications Biology》：Hepatic HMGCS2-derived β-hydroxybutyrate attenuates hippocampal insulin resistance and neuroinflammation to promote MASLD-induced cognitive function

本研究针对代谢相关脂肪肝病(MASLD)相关认知功能障碍的机制不明问题，探索了肝脏HMGCS2-β-羟基丁酸(BHB)轴在其中的作用。研究发现Hmgcs2基因敲除加剧而外源性BHB补充改善高脂饮食诱导的小鼠系统性糖脂代谢紊乱、海马胰岛素抵抗、神经炎症及Aβ/tau病理，最终缓解认知损伤。该研究揭示了BHB作为连接肝脏代谢与脑健康的关键介质，为MASLD相关认知障碍提供了新的治疗靶点。

　　

随着现代生活方式的改变，代谢相关脂肪肝病(MASLD)的全球患病率逐年攀升，预计到2040年将影响超过半数人口。这种疾病不仅导致肝脏本身的损伤，更引发一系列肝外并发症。近年来，认知功能障碍作为MASLD的重要并发症逐渐受到关注，研究表明MASLD患者发生认知障碍的风险是健康人群的两倍以上，患者常表现出记忆力减退、注意力下降等症状，严重影响生活质量。然而，MASLD导致认知功能下降的具体机制尚不明确，临床上也缺乏有效的治疗策略。

大脑海马区作为学习记忆的关键脑区，对代谢紊乱等损伤因素尤为敏感。MASLD可能通过胰岛素抵抗、炎症反应、氧化应激等多种途径影响脑功能，其中炎症和胰岛素抵抗被认为是连接代谢性疾病与认知障碍的共同病理基础。在阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病中，胰岛素信号通路异常会促进Tau蛋白过度磷酸化和β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积，这两者是认知障碍的核心病理特征。

β-羟基丁酸(BHB)是哺乳动物体内主要的酮体，在禁食、剧烈运动等状态下由肝脏脂肪酸β-氧化产生，为大脑等重要器官提供替代能源。BHB的合成受脂肪酸可用性和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2(HMGCS2)的表达及活性调控。值得注意的是，MASLD患者和动物模型均表现出血液酮体水平降低和肝脏HMGCS2表达下降。前期研究提示BHB可能通过多种机制发挥神经保护作用，但HMGCS2-BHB轴在MASLD相关认知障碍中的具体作用和机制尚未阐明。

为此，南京中医药大学附属医院周希乔教授和安徽医科大学附属心理医院夏清荣教授团队在《Communications Biology》上发表了最新研究成果，通过构建高脂饮食(HFD)诱导的MASLD小鼠模型，结合Hmgcs2基因敲除(KO)和外源性BHB补充干预，系统探究了HMGCS2-BHB轴在MASLD相关认知功能障碍中的作用及机制。

研究团队主要运用了动物模型构建（20周高脂饮食诱导MASLD）、基因敲除技术（Hmgcs2 KO小鼠）、行为学测试（Y迷宫、新物体识别、Morris水迷宫）、分子生物学技术（Western blot、免疫荧光、免疫组化）、生化分析（ELISA检测Aβ₄₀/Aβ₄₂、胰岛素、BHB等）以及组织病理学评估（H&E染色、尼氏染色、油红O染色）等关键技术方法。

Hmgcs2缺陷加剧HFD诱导的代谢紊乱和认知损伤

研究首先发现，与野生型(WT)相比，Hmgcs2 KO小鼠在20周HFD喂养后表现出更严重的体重增加、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症以及肝脏脂质积累。认知行为测试显示，Hmgcs2 KO小鼠的Y迷宫自发交替率和新物体识别辨别指数均显著降低，表明工作记忆和识别记忆受损更严重。这些代谢和认知表型的恶化伴随着血清BHB水平的显著降低。

Hmgcs2缺陷加剧HFD诱导的海马炎症和胰岛素抵抗

在机制层面，Hmgcs2 KO显著加剧了HFD诱导的海马神经炎症，表现为诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧化酶-2(COX-2)、白细胞介素-1β(IL-1β)等促炎因子表达上调，以及核因子κB(NF-κB)/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体通路激活。同时，Hmgcs2 KO小鼠海马中胰岛素受体底物1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化(Ser612/636和Ser1101)水平升高，表明胰岛素抵抗加剧。下游的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)信号通路也发生异常。

Hmgcs2缺陷加剧HFD诱导的海马Aβ和Tau神经毒性

Hmgcs2 KO还促进了阿尔茨海默病相关病理改变，包括海马淀粉样前体蛋白(APP)和β-位点APP切割酶1(BACE1)表达上调，导致Aβ₄₂沉积增加、Aβ₄₀水平降低、Aβ₄₂/Aβ₄₀比值升高。同时，Tau蛋白在Ser396位点的磷酸化(p-Tau)水平也显著增加。

BHB改善HFD诱导的系统性代谢紊乱和认知功能障碍

在治疗方面，外源性BHB补充能显著缓解HFD引起的小鼠体重增加、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胆固醇血症和肝脏脂肪变性。在行为学上，BHB治疗提高了Morris水迷宫的平台穿越次数、Y迷宫的自发交替率和新物体识别的辨别指数，表明其能改善空间记忆、工作记忆和识别记忆。

BHB缓解HFD诱导的海马神经元损伤和神经炎症

尼氏染色和H&E染色显示，BHB能显著减轻HFD导致的海马CA1-CA3区神经元丢失、核固缩和尼氏体减少。免疫荧光结果表明，BHB抑制了HFD引起的海马星形胶质细胞（GFAP阳性）和小胶质细胞（IBA1阳性）的活化，并降低了iNOS、COX-2和IL-1β的水平。

BHB改善海马胰岛素信号通路和AD相关病理

Western blot分析证实，BHB干预可降低海马IRS-1的丝氨酸磷酸化，恢复PI3K/AKT/GSK3β信号通路对胰岛素刺激的响应。同时，BHB还下调了APP和BACE1的蛋白表达，减少Aβ₄₂水平和p-Tau（Ser396）的积累。

该研究通过功能缺失（基因敲除）和功能获得（外源性补充）实验，有力证明了肝脏来源的HMGCS2-BHB轴在MASLD相关认知功能障碍中发挥关键作用。机制上，BHB可能通过抑制海马神经炎症、改善胰岛素信号通路，进而减少Aβ病理和Tau蛋白过度磷酸化，最终发挥神经保护作用。这项研究不仅揭示了MASLD与认知障碍之间的新联系——代谢物BHB的减少，还为临床干预提供了潜在新靶点。尽管研究存在如未在KO小鼠中进行BHB拯救实验、仅使用雄性小鼠等局限性，但无疑深化了我们对代谢与脑健康相互作用的认知，为开发针对MASLD相关认知障碍的代谢疗法奠定了重要理论基础。