《Schizophrenia》：Post-mortem brain analysis reveals altered monoaminergic system in the dorsolateral prefrontal cortex and hippocampus in chronic schizophrenia
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本研究针对精神分裂症（SCZ）单胺类神经递质区域相互作用机制不清的问题，通过高效液相色谱（HPLC）和蛋白质印迹技术，分析了慢性SCZ患者死后背外侧前额叶皮层（DLPFC）和海马组织中多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及其代谢产物的浓度与代谢酶表达。研究发现，尽管单胺类物质绝对浓度无显著差异，但患者DLPFC中DA-NE相关性减弱、海马中5-HIAA-5-HT相关性增强，并出现跨区域的5-HT-DOPAC异常耦合，揭示了单胺能系统交互网络失调可能是SCZ病理生理的新机制，为超越单一递质靶点的治疗策略提供了理论依据。
精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）是一种复杂的精神疾病，影响着全球约1%的人口，其临床表现多样，包括阳性症状（如幻觉、妄想）、阴性症状（如情感淡漠、社交退缩）和认知功能障碍。尽管其确切的病因尚不完全清楚，但大量证据表明，大脑中单胺类神经递质系统，包括多巴胺（Dopamine, DA）、5-羟色胺（Serotonin, 5-HT）和去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）的功能失调，在SCZ的发病机制以及对 antipsychotic（抗精神病药物）治疗的反应中扮演着核心角色。特别是背外侧前额叶皮层（Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC）和海马（Hippocampus）这两个脑区，它们对于高级认知功能（如工作记忆、执行功能）和情绪调节至关重要，其单胺能神经传递的异常被认为是导致SCZ患者认知缺陷的关键因素之一。
然而，以往针对SCZ患者死后脑组织的研究，在检测这些关键脑区中单胺类神经递质及其代谢产物的浓度时，得出了不一致甚至相互矛盾的结果。这些分歧可能源于多种因素，例如研究对象生前服用的抗精神病药物、死后组织处理时间（Post-mortem Interval, PMI）、样本储存条件、研究方法差异以及研究样本量较小等。因此，一个悬而未决的关键问题是：在严格控制了这些混杂因素后，慢性SCZ患者大脑皮層和边缘系统的单胺能神经化学 landscape 究竟呈现出怎样的面貌？是特定递质浓度的显著改变，还是更为微妙、隐藏在递质间相互作用关系中的失调？
为了回答这些问题，由 Anna Di Maio、Valentina Bassareo、Giuseppe De Simone 等研究人员组成的国际团队，在《Schizophrenia》杂志上发表了一项深入研究。他们通过对匹配良好的慢性SCZ患者和健康对照者的死后脑组织进行精细分析，不仅定量检测了单胺类物质及其代谢产物的浓度，还创新性地运用了部分相关分析（Partial Correlation Analysis）来探究这些分子之间复杂的相互作用网络。他们的研究发现，尽管单胺类物质的绝对浓度在患者与对照组之间没有显著差异，但它们在DLPFC和海马中的交互模式却存在着显著的、区域特异性的异常。这种“静态浓度无差异，动态交互显异常”的模式，为理解SCZ的神经生物学基础提供了全新的视角。
研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术：首先，他们从美国“人脑和脊髓液资源中心”获取了经过严格诊断的慢性精神分裂症患者和人口统计学信息匹配的健康对照者的死后背外侧前额叶皮层和海马组织样本（n=20/脑区/诊断组）。其次，采用高效液相色谱（High-Performance Liquid Chromatography, HPLC）联用库仑电化学检测法，精确测定了组织中的DA、NE、5-HT及其主要代谢产物高香草酸（Homovanillic Acid, HVA）、3,4-二羟基苯乙酸（3,4-Dihydroxyphenylacetic Acid, DOPAC）和5-羟吲哚乙酸（5-Hydroxyindoleacetic Acid, 5-HIAA）的浓度。第三，利用蛋白质印迹（Western Blotting）技术检测了单胺代谢关键酶——单胺氧化酶A（Monoamine Oxidase A, MAO-A）、单胺氧化酶B（MAO-A, MAO-B）以及儿茶酚-O-甲基转移酶（Catechol-O-Methyltransferase, COMT）的可溶性（s-COMT）和膜结合（mb-COMT）亚型的蛋白表达水平。最后，为了揭示单胺能系统内部的相互作用，研究团队进行了先进的统计学分析，即在控制了年龄、PMI以及其他单胺物质影响的条件下，计算了各分子对之间的部分相关系数，并比较了患者与对照组在这些相关性上的差异。
HPLC定量分析显示单胺及其代谢物水平在SCZ患者与对照组间无显著差异
研究人员首先对DLPFC和海马组织中的单胺类神经递质及其代谢产物进行了精确的定量分析。在DLPFC中，SCZ患者与健康对照者在5-HT、5-HIAA、DA、DOPAC、HVA、NE的浓度，以及5-HIAA/5-HT、DOPAC/DA、HVA/DA等反映代谢周转率的比值上，均未发现统计学上的显著差异。在海马区，尽管初步分析显示5-HIAA水平有下降趋势、HVA水平有上升趋势，但经过严格的Bonferroni多重比较校正后，这些差异均不再显著。这表明，在所研究的这批经过良好匹配的慢性SCZ患者脑样本中，DLPFC和海马的基线单胺能神经递质浓度总体上是稳定的。
蛋白质印迹分析显示MAO-A、MAO-B和COMT蛋白表达在SCZ患者与对照组间无显著变化
为了探究单胺水平稳定的潜在原因，研究人员进一步检测了负责降解这些单胺的关键酶的蛋白表达量。结果显示，在DLPFC和海马两个脑区，SCZ患者与对照组之间的MAO-A、MAO-B、s-COMT和mb-COMT的蛋白表达水平均无显著差异。这一发现与单胺浓度稳定的结果相互印证，提示在蛋白表达层面上，这些主要的代谢通路在慢性SCZ患者中可能并未发生全局性的改变。
比较部分相关分析揭示SCZ患者单胺能系统存在区域特异性交互模式异常
这是本研究最核心的发现。尽管绝对水平相似，但当研究人员深入分析各单胺分子之间的相互作用关系时，发现了显著的组间差异。
在DLPFC，SCZ患者表现出两个关键的相关性异常：一是5-HT与DOPAC之间的相关性显著增强（患者r=0.696，对照组r=-0.118）；二是DA与NE之间的正相关性显著减弱（患者r=0.225，对照组r=0.861）。DA和NE共享生物合成通路（DA是NE的直接前体），它们在DLPFC的协调释放对于认知功能和显著性（Salience）处理至关重要。DA-NE相关性的减弱可能反映了SCZ患者DLPFC中儿茶酚胺能系统功能整合的破坏，这或许与患者的认知障碍和显著性处理异常有关。
在海马，SCZ患者也表现出5-HT与DOPAC之间的异常相关性（患者r=-0.689，对照组r=0.091），并且出现了5-HIAA与5-HT之间相关性的显著增强（患者r=0.681，对照组r=-0.187）。5-HIAA/5-HT的比值通常用于评估5-HT的周转率，两者相关性的增强可能暗示海马区5-HT的代谢合成耦合关系发生了改变，即5-HT的周转调控出现了异常。
综上所述，这项由 Di Maio 等人完成的研究提供了令人信服的证据，表明在慢性精神分裂症中，关键脑区如DLPFC和海马的单胺能病理生理学特征，可能并非表现为单一神经递质浓度的简单升高或降低，而是体现在多个单胺能系统之间复杂的、区域特异性的相互作用网络的失调上。这种“交互组（Interactome）”水平的异常，包括DLPFC中DA与NE协同作用的减弱、海马中5-HT代谢耦合的增强以及两个脑区共有的5-HT与DA代谢（通过DOPAC）的异常关联，为我们理解SCZ的神经化学基础开辟了新的道路。这些发现强调，未来的研究需要超越对单一分子靶点的关注，转而探索神经递质系统之间的动态平衡和交叉对话（Crosstalk）。尽管研究存在一些局限性，如无法完全排除长期抗精神病药物治疗的影响，以及样本量相对较小等，但其研究策略和发现无疑具有重要的启示意义。它提示，针对多递质系统交互网络的调节，或许能成为开发更有效治疗策略的新方向，特别是对于改善精神分裂症的认知和阴性症状，这些症状目前仍缺乏满意的药物治疗方案。这项研究将精神分裂症的单胺假说推向了一个更精细、更系统的层面，为后续的转化研究和临床探索奠定了坚实的理论基础。
