《Scientific Reports》：Bevacizumab enhances overall survival in newly diagnosed glioblastoma patients with high COX-2 expression
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本研究针对贝伐珠单抗(BEV)在新诊断胶质母细胞瘤(ndGBM)治疗中仅改善无进展生存期(PFS)而非总生存期(OS)的临床困境，通过回顾性分析50例ndGBM患者数据，首次发现COX-2表达水平可有效预测BEV疗效。研究证实高COX-2表达患者接受TMZ+BEV联合治疗可获得PFS(22 vs 8个月,p<0.001)和OS(25 vs 18个月,p=0.009)的显著改善，而低表达患者无显著获益。该发现为ndGBM的精准治疗提供了新型生物标志物，具有重要临床转化价值。
胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其标准治疗方案——斯特普方案(Stupp protocol)自2005年确立以来，患者中位总生存期(Overall Survival, OS)始终徘徊在15-18个月，治疗瓶颈亟待突破。贝伐珠单抗(Bevacizumab, BEV)作为一种靶向血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的单克隆抗体，虽能显著改善无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)，却在两项关键III期临床试验(AVAglio和RTOG 0825)中未能展现OS获益，导致其目前仅在日本被批准用于新诊断高级别胶质瘤的一线治疗。这种疗效差异凸显了寻找能预测BEV疗效的生物标志物的紧迫性。
环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2, COX-2)作为前列腺素合成过程中的限速酶，通过p38和JNK激酶信号通路上调VEGF表达，在肿瘤血管生成中扮演关键角色。既往研究证实COX-2高表达是GBM患者预后不良的重要因素，但其能否作为BEV疗效的预测指标尚不明确。日本鸟取大学医学院的Kesumayadi I.、Kambe A.等研究人员在《Scientific Reports》发表的最新研究，首次系统探讨了COX-2表达水平与BEV治疗疗效的关联，为ndGBM的个体化治疗提供了新视角。
关键技术方法方面，研究团队回顾性纳入了2012-2023年间50例IDH野生型ndGBM患者队列，通过免疫组织化学(Immunohistochemistry, IHC)检测肿瘤组织COX-2蛋白表达（采用免疫反应评分IRS≥3为高表达），并利用实时定量PCR(Quantitative Real-Time Polymerase Chain Reaction, qRT-PCR)验证mRNA水平一致性，最后通过Kaplan-Meier生存分析和多变量Cox回归模型评估治疗组间生存差异。
研究结果
COX-2蛋白与mRNA表达相关性分析
研究人员以IRS评分中位数3为界，将患者分为高/低COX-2表达组。结果显示高表达组(IRS≥3)的COX-2 mRNA水平显著高于低表达组(ΔCt值：6.43±1.64 vs 7.67±0.81, p=0.020)，且蛋白与mRNA表达呈显著负相关(r=-0.543, p=0.007)。IHC染色显示COX-2阳性信号主要定位于肿瘤细胞胞质，在高表达样本中呈现强弥漫性染色。
总体生存分析
在全队列分析中，TMZ+BEV组较TMZ单药组仅显著改善PFS(18 vs 9个月, p=0.031)，OS虽呈延长趋势(25 vs 22个月)但未达统计学差异(p=0.098)。分层分析发现，在TMZ单药组内，高COX-2表达患者OS显著劣于低表达患者(18 vs 26个月, p=0.018)，而这一差异在TMZ+BEV组中消失(25 vs 24个月, p=0.525)，提示BEV可能逆转了高COX-2表达带来的不良预后。
COX-2表达指导的疗效分层
关键发现在于：高COX-2表达患者中，TMZ+BEV组较TMZ单药组PFS延长近3倍(22 vs 8个月, p<0.001)，OS显著提升7个月(25 vs 18个月, p=0.009)。多变量分析确认TMZ+BEV是PFS(HR=0.18, p=0.003)和OS(HR=0.29, p=0.016)的独立保护因素。相反，低COX-2表达患者中，两组间PFS(12 vs 15个月, p=0.875)与OS(24 vs 26个月, p=0.775)均无显著差异。
讨论与结论
本研究首次证实COX-2表达水平可作为ndGBM患者BEV疗效的预测标志物。值得注意的是，54%的GBM患者存在COX-2高表达，这一比例远高于传统血管生成标志物VEGF（>85%表达率），使COX-2具备更优的患者分层能力。研究结果揭示了BEV在特定分子亚群中的生存获益机制：通过抑制COX-2/VEGF通路异常激活的肿瘤血管生成，逆转高COX-2表达相关的恶性进展。
尽管存在回顾性设计和样本量有限等局限性，但该研究为BEV的精准应用提供了强有力证据。对于医疗资源丰富的国家，可考虑将COX-2检测纳入ndGBM诊疗流程，扩展BEV适应症；而在已批准BEV一线应用的日本，依据COX-2表达限制用药人群可能显著提升成本效益。未来需在前瞻性临床试验中验证这一生物标志物，并探索其在复发GBM中的应用价值。这项研究标志着GBM治疗向分子分型指导的个体化时代迈出关键一步。
