《Scientific Reports》：Superior prognostic performance of modified N staging incorporating N1c in papillary thyroid carcinoma
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本研究针对甲状腺乳头状癌（PTC）现有淋巴结分期系统对特定区域转移预后区分不足的问题，提出将Ⅰ、Ⅴb、Ⅶ区淋巴结转移合并为新型N1c分期。通过分析SEER数据库40,371例患者数据，发现N1c患者具有更差的癌症特异性生存率（CSS）和更侵袭的临床病理特征，且改良N分期系统在预后预测中优于现有分期方法。该研究为PTC精准分期和个体化治疗提供了重要循证依据。
甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在全球范围内持续上升。其中，甲状腺乳头状癌（PTC）占所有甲状腺癌的绝大多数。长期以来，PTC被认为是一种预后较好的惰性肿瘤。然而，淋巴结转移（Lymph Node Metastasis, LNM）在PTC中相当常见，并且是影响治疗决策和预后的关键因素。准确评估淋巴结转移状态，对于制定合理的治疗方案和判断患者预后至关重要。
目前，临床广泛使用的是美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第8版TNM分期系统。该系统将PTC的淋巴结状态分为三类：N0（无淋巴结转移）、N1a（第VI、VII区淋巴结转移）和N1b（第I至V区淋巴结转移）。第8版一个重要的更新是将第VII区（上纵隔）淋巴结从N1b重新分类为N1a。这一变更是基于第VII区与第VI区（中央区）解剖上的连续性，并旨在简化编码流程。
然而，越来越多的证据表明，当前N分期系统内部存在显著的预后异质性。也就是说，同属于N1a或N1b分期的患者，其预后可能因淋巴结转移的具体位置不同而存在巨大差异。例如，多项研究指出，第VII区淋巴结转移是疾病无复发生存的显著预测因子，并且与仅第VI区转移相比，具有更差的疾病特异性生存。同样，在N1b患者中，第V区（特别是后三角区）转移与更高的复发风险和更低的10年无复发生存率相关。此外，第I区（颌下及颏下区）转移虽然罕见，但其预后意义尚未被充分探讨。这些发现共同指向一个结论：当前的N分期系统可能无法以最佳效能区分患者的预后风险，亟需一个基于预后证据、更精确的N分类方案来更好地反映淋巴结转移的临床意义。
为了解决这一问题，来自中南大学湘雅医院甲状腺外科的研究团队欧阳慧、李欣颖、窦晓林、吴志静、夏发达*和曹明宇*（*共同通讯作者）在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。研究人员利用美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库的大样本数据，进行了一项深入的回顾性队列研究。他们的核心假设是：第I、Vb和VII区淋巴结转移具有相似的侵袭性生物学行为和不良预后，因此可以合并为一个新的N1c分期，从而改良现有的AJCC N分期系统。
研究团队从SEER数据库中提取了2004年至2015年间被诊断为PTC的40,371例患者数据。根据淋巴结转移部位，患者被分为N0（无转移）、N1a（第VI区转移）、N1b（第II至Va区转移）以及独立的第I区、第Vb区和第VII区转移组。通过统计分析，研究人员比较了不同淋巴结转移组患者的临床病理特征和癌症特异性生存（Cancer-Specific Survival, CSS）。
为了开展这项研究，作者们主要应用了几个关键的技术方法。首先是利用大型流行病学数据库SEER进行回顾性队列研究，这为分析罕见事件（如特定淋巴结区域转移）提供了足够的统计效能。其次，生存分析是核心方法，包括使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线、Cox比例风险回归模型计算风险比（Hazard Ratio, HR）以及Fine-Gray竞争风险模型来评估癌症特异性生存。此外，研究还采用了逻辑回归分析来识别与N1c转移相关的独立风险因素，并使用了C-index（一致性指数）、Brier评分和AIC（Akaike信息准则）等多种统计指标来全面比较不同淋巴结分期系统（如改良N分期、AJCC分期、阳性淋巴结数目、淋巴结比率LNR、阳性淋巴结对数比LODDS等）的预测性能。
结果
第VII、Vb和I区淋巴结转移具有相似的癌症特异性生存
研究共纳入40,371例PTC患者，中位随访时间为97个月。其中，第I区、Vb区和VII区转移的患者数量较少，分别为170例（0.4%）、267例（0.7%）和817例（2.0%）。Kaplan-Meier生存曲线显示，这三个区域的生存曲线趋势高度相似且紧密重叠。在经过多变量Cox模型调整混杂因素后，这种相似性更加明显，且这三个区域患者的CSS均显著差于其他区域（与N0相比，调整后HR分别为：第I区 5.46，第Vb区 5.10，第VII区 5.67）。竞争风险分析进一步证实了这一结果。这表明，将这三个区域合并为一个新的N1c类别具有合理性。
N1c患者的临床病理特征更具侵袭性
Cohen's d效应值分析显示，N1c患者（即I、Vb、VII区转移者）呈现出更具侵袭性的疾病特征。具体表现为：更年轻的发病年龄（中位41岁）、男性比例更高（38.4%）、肿瘤体积更大（中位22毫米）、甲状腺外侵犯（Extrathyroidal Extension, ETE）比例更高（≥T3b者占54.2%）、多灶性（Multifocality）更常见（62.2%）、阳性淋巴结数目更多（中位8个），以及更高的远处转移率（5.5%）和更晚的TNM分期。这些特征共同指向N1c患者群体代表了PTC中预后更差的一个亚组。
N1c淋巴结转移对癌症特异性生存的影响显著
生存分析明确显示，N1c患者的CSS显著差于N1a和N1b患者。多变量Cox分析表明，随着改良N分期的进展（N0 -> N1a -> N1b -> N1c），患者的死亡风险逐步增加（调整后HR分别为：N1a vs N0: 2.62；N1b vs N0: 3.93；N1c vs N0: 5.51）。绝对生存差异分析进一步量化了这种风险，调整后的10年生存差异显示，N1c组相较于N0、N1a和N1b组，生存率分别低2.88%、1.74%和0.92%。
N1c淋巴结转移的独立风险因素
多因素逻辑回归分析确定了PTC发生N1c转移的独立风险因素，包括：较年轻年龄、男性、较大肿瘤尺寸、甲状腺外侵犯（尤其是T3b, T4a, T4b期）以及肿瘤多灶性。值得注意的是，低分化在单因素分析中与N1c相关，但在多因素模型中不再显著，提示其影响可能被其他变量所中介或混淆。
改良N分期系统性能优越
研究团队系统比较了改良N分期（N0, N1a, N1b, N1c）与现有多种淋巴结分期系统（如AJCC第8版N分期、阳性淋巴结数目、淋巴结比率、LODDS等）的预测性能。结果表明，无论是在Cox回归模型还是Fine-Gray竞争风险模型中，改良N分期系统都展现出最高的C-index（0.749）和最低的Brier评分（0.0115）及AIC值（10,539），显著优于其他分期方法，证明了其在预测PTC患者CSS方面的优越性。
结论与讨论
本研究通过大样本数据分析，证实了PTC患者中第I、Vb和VII区淋巴结转移具有相似的不良预后和侵袭性临床病理特征。基于此，研究提出了一个改良的N分期系统，将这三个区域的转移定义为新的N1c类别。
从解剖学和生物学角度为N1c分类提供了合理解释。第VII区（上纵隔）、第Vb区（后三角下份）和第I区（颌下/颏下区）均位于颈部淋巴引流的“外围”或“终点站”，癌细胞需要经过更长的距离或更多站点的淋巴结才能到达这些区域。因此，这些区域的转移往往预示着更强的肿瘤侵袭性和更晚期的疾病状态。
研究结果对临床实践，特别是淋巴结清扫（Lymph Node Dissection, LND）范围的选择具有重要启示。对于低风险患者，仍不推荐常规清扫N1c区域。但对于具有上述高风险因素（年轻男性、大肿瘤、甲状腺外侵犯、多灶性）的患者，术前应进行更仔细的评估，术中应考虑对可疑的N1c区域进行更彻底的清扫，以期改善预后。同时，改良的N分期系统为临床医生提供了一个更精确的风险分层工具，有助于制定个体化的治疗和随访策略。
当然，本研究作为一项回顾性分析，也存在一些局限性，例如SEER数据库缺乏复发数据、无法获取更精细的淋巴结亚区（如IIb、Va区）信息等。未来需要前瞻性研究进一步验证此改良分期系统的有效性。
总之，这项研究首次提出了将第I、Vb和VII区淋巴结转移整合为N1c分期的概念，并利用大规模人群数据验证了其可行性和优越性。这一改良有助于实现PTC更精准的预后判断和更合理的临床管理，是甲状腺癌分期领域一个有价值的探索。
