《npj Biofilms and Microbiomes》：Oral microbiota–driven immune modulation along the oral–gut axis: from local signals to systemic inflammation
口腔微生物群驱动的沿口腔-肠道轴的免疫调节：从局部信号到全身性炎症
2. 口腔微生物向肠道的迁移与入侵：路径与机制
在健康个体中，一系列物理和免疫屏障，包括唾液抗菌防御、胃酸灭菌、胆汁盐抑制、肠道黏液层和上皮紧密连接，共同提供了强大的保护，抵御跨区域微生物易位。然而，每天约1.5升唾液产生，将数十亿口腔微生物带入消化道。尽管宏基因组分析显示健康成人口腔与肠道微生物组成差异显著，口腔微生物对肠道生态系统的贡献很小，但粪便样本中常能检测到口腔共生菌，如链球菌、韦荣球菌、放线菌和普雷沃菌。不过，微生物的检测并不等同于定植。在屏障完整的情况下，口腔微生物可能只是短暂的“过客”，难以稳定定植并产生功能性影响。
相比之下，一系列病理状况会损害口腔-肠道屏障的完整性，显著增加口腔来源微生物易位和定植的风险。宿主相关因素（如衰老、唾液分泌减少、口腔卫生不良）、药物干预（如抗生素、质子泵抑制剂PPIs）、感染状态（如慢性牙周炎）以及机械干预或创伤（如刷牙、咀嚼、牙科手术）均可协同损害黏膜屏障完整性，显著增加口腔-肠道微生物易位及下游系统性后果的风险。
除了细菌本身，细菌胞外囊泡（BEVs）已成为组织间微生物通讯的关键介质。BEVs是细菌释放的囊泡的总称，包括革兰氏阴性菌的外膜囊泡（OMVs）、革兰氏阳性菌的细胞质膜囊泡（CMVs）等亚型。BEVs是纳米级囊泡，富含蛋白质、脂质、microRNA和炎症介质，具有高结构稳定性和显著穿透性。它们能通过跨细胞途径（如内吞）和旁细胞途径（如破坏紧密连接）突破口腔和胃肠道黏膜的上皮屏障。实验模型证明，牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）来源的BEVs能升高循环中脂多糖（LPS）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平，最终导致结肠炎症和微生物失调。这些囊泡通过破坏肠道屏障和促进M1巨噬细胞极化，发挥强大的促炎作用，放大促炎细胞因子的产生。唾液BEVs也被证明会加重葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎。此外，具核梭杆菌（F. nucleatum）的BEVs可通过激活受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）依赖性信号级联反应触发肠上皮细胞死亡。BEVs还可作为炎症信号的“纳米容器”，无需活菌迁移即可促进微生物交叉对话和功能调节。
此外，某些口腔细菌可劫持宿主免疫细胞以实现远距离传播，这种策略类似于“特洛伊木马”。P. gingivalis是这种免疫细胞劫持策略的一个典型例子。表达短菌毛（Mfa1+）的菌株可结合髓样树突状细胞上的C型凝集素受体DC-SIGN，使细菌被封装在单膜区室内，逃避自噬清除和溶酶体降解，从而促进细胞内持久存在。体外研究表明，感染P. gingivalis的常规树突状细胞（cDCs）表现出不成熟表型、分化受损、促炎细胞因子（如白细胞介素-1β[IL-1β]、白细胞介素-6[IL-6]）上调以及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达增加，共同增强了它们的趋化和迁移潜力。临床上，在慢性牙周炎患者的外周血中检测到携带P. gingivalis的cDCs，并在动脉粥样硬化病变中观察到共定位。这些发现表明，P. gingivalis利用受感染的外周免疫细胞进行全身传播，可能到达胃肠道等远端部位。
3. 口腔微生物对肠道的免疫重编程
尽管口腔细菌在肠道中的稳定定植仍有争议，但越来越多的证据表明，易位的口腔类群可以主动与肠道免疫环境相互作用。这些细菌并非处于“沉默”状态，而是与宿主黏膜免疫系统进行复杂对话，影响局部和全身免疫稳态。这种相互作用深刻地塑造了肠道免疫景观，促进特定髓系细胞亚群的浸润，引发促炎特征，并可能触发有利于肿瘤进展的免疫反应。这种交叉对话通过微生物相关分子模式（MAMPs）、分泌的代谢物和结构成分介导，启动先天性和适应性免疫反应。随之而来的效应包括免疫细胞极化的调节、上皮屏障完整性的改变以及局部炎症景观的重塑。此外，持续的宿主-微生物相互作用可能印刻黏膜“炎症记忆”，为慢性疾病背景下的持续免疫失调奠定基础。
口腔和肠道微生物群都通过保守的模式识别受体（PRRs）与宿主免疫相互作用，这些受体对于检测微生物信号、协调免疫反应和维持上皮稳态至关重要。其中，Toll样受体（TLRs）是膜结合PRRs的一个主要亚类，是最突出的家族成员。TLRs识别保守的微生物结构，包括LPS、脂蛋白、肽聚糖和鞭毛蛋白。激活后，它们启动涉及核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的下游信号级联反应，调节促炎细胞因子和抗菌肽（AMPs）的表达，从而有助于黏膜部位的防御和耐受。
在口腔中，TLRs广泛表达于角质化的鳞状上皮细胞和局部先天免疫细胞上。值得注意的是，TLR2和TLR4与牙周炎有关，它们通过髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）依赖性通路发出信号，驱动IL-1β、TNF-α和其他促炎介质，导致免疫失调和组织破坏。
同样，肠上皮细胞（IECs）也表达一系列能够识别MAMPs的PRRs，无论其微生物来源如何。因此，易位至肠道的口腔细菌仍可被这些受体感知，其成分（如LPS和鞭毛蛋白）激活肠道黏膜免疫。例如，来自具有鞭毛组装系统的口腔克雷伯菌（如Ka-11El2菌株）的鞭毛蛋白和外膜蛋白（如OmpX）可通过MyD88被TLR4信号检测到，导致树突状细胞和胶质细胞激活，并促进肠道黏膜中的辅助性T细胞1（Th1）反应。类似地，P. gingivalis及其LPS主要通过TLR4激活肠道免疫，TLR2部分参与，破坏Th17/Treg平衡，诱导局部炎症并损害上皮屏障功能。相反，有益的口腔共生菌如嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）通过TLR2/TLR1和TLR2/TLR6异源二聚体增强紧密连接完整性，从而支持黏膜屏障稳态。
重要的是，个体TLR亚型在肠道中发挥 distinct 且有时相反的作用。TLR2，特别是在富含益生菌（如乳杆菌和双歧杆菌）的环境中，与改善肠道屏障完整性、平衡免疫反应和上皮韧性相关。相反，主要响应革兰氏阴性菌LPS的TLR4，通过MyD88介导的通路与慢性低度炎症有关，促进代谢综合征和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等全身性疾病。其他TLR也参与肠道内的宿主-微生物调节，各有独特的配体特异性和功能输出。尽管知识在扩展，但PRR特异性识别口腔来源微生物或其成分的直接证据仍然有限。未来的研究需要阐明PRR介导的易位口腔微生物识别的空间和功能特异性，特别是在黏膜免疫重编程和全身性炎症的背景下。
4. 始于肠道的全身性炎症
肠道屏障是抵御肠道腔内微生物和毒素的主要防御结构。它由外层黏液层、单层肠上皮细胞（IECs）和底层充满免疫细胞的固有层组成。紧密连接蛋白，如occludin、claudins和zonula occludens-1（ZO-1）确保IECs的完整性并调节旁细胞通透性。某些口腔细菌产生蛋白水解酶或表达外膜成分，可破坏紧密连接，诱导上皮细胞凋亡或降解黏液层，从而促进MAMPs的泄漏和慢性免疫激活。
P. gingivalis已显示可通过其牙龈蛋白酶降解ZO-1等紧密连接蛋白，损害上皮完整性和屏障功能。其含有赖氨酸特异性牙龈蛋白酶（Kgp）的BEVs从细胞质侧降解occludin，并触发IECs中RIPK1依赖性坏死性凋亡。具核梭杆菌（F. nucleatum）感染诱导Caco-2细胞铁死亡，抑制细胞增殖，并通过降解ZO-1和claudin-1（CLDN1）损害上皮屏障完整性。此外，致病性简明弯曲菌（Campylobacter concisus）菌株AToCC分泌zonula occludens毒素（Zot），增加上皮通透性，驱动炎症，并诱导IECs中caspase 3/7依赖性凋亡。肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）通过涉及激活Rho GTPase和PI3K/Akt信号通路以及细胞骨架重排的跨细胞途径破坏IECs。
当上皮屏障受损时，MAMPs更容易进入全身循环，引发局部和全身性免疫激活。例如，P. gingivalis加剧结肠炎小鼠的中性粒细胞浸润并增加促炎细胞因子包括IL-1β、IL-6和TNF-α。具核梭杆菌来源的BEVs通过TLR4信号促进促炎M1巨噬细胞极化，上调TNF-α、干扰素-γ（IFN-γ）和IL-6，同时下调IL-10。P. gingivalis感染还增加Th17细胞并减少Tregs，伴随小肠固有层中IL-9+CD4+T细胞增加。IL-9是一种多效性促炎细胞因子，在炎症性肠病（IBD）中通过miR-21-CLDN8通路促进发病机制，表明该轴对于调节肠道屏障功能至关重要。此外，这些下游免疫学后果似乎取决于预先存在的炎症或屏障破坏的肠道环境。在慢性牙周炎模型中，口腔克雷伯菌和肠杆菌的过度生长诱导口腔黏膜Th17极化，随后迁移至肠道并加剧肠道炎症。类似地，口服肺炎克雷伯菌促进肠道Th1反应，激活肠道驻留树突状细胞中的TLR4，并诱导IL-18分泌，从而进一步放大黏膜免疫激活。
5. 跨器官免疫通讯的潜力
口腔微生物可破坏肠道屏障，使MAMPs进入全身循环，在那里触发广泛的免疫反应和器官特异性炎症级联反应。除了急性的细胞因子驱动激活外，新出现的证据表明口腔微生物可以协调跨器官免疫通讯，涉及先天性和适应性免疫区室。这个过程包括免疫细胞的激活、迁移和跨远端组织的功能调节。
在稳态条件下，起源于颈淋巴结（CLNs）的白细胞可以迁移到肠道。在口腔炎症期间，被口腔病原体激活的Th17细胞可以归巢到肠道并经历再激活，加剧肠道炎症。值得注意的是，这种再激活似乎是由先天免疫线索启动的，特别是口腔病原体诱导的肠道黏膜IL-1β。这种效应已在巨噬细胞中得到验证，巨噬细胞响应口腔菌株分泌IL-1β，随后促进迁移T细胞的激活和功能扩展。这些发现强调口腔微生物首先利用先天免疫机制，然后塑造远端部位的适应性免疫反应。
尽管许多研究支持局部免疫刺激与远端免疫通讯之间存在联系，但替代模型提出了“区域免疫特化”，即不同的黏膜组织维持区室化的免疫感知和归巢程序。例如，一项研究表明，下颌淋巴结（mandLNs）作为前哨部位，在口服李斯特菌（Listeria monocytogenes）后有效捕获细菌并启动早期CD8+T细胞反应。然而，与肠道暴露期间肠系膜淋巴结（MLNs）激活的T细胞不同，mandLN来源的效应T细胞缺乏典型的肠道归巢标记。这些发现表明，口腔免疫刺激并不普遍诱导跨黏膜效应，它是否能引发与远端部位（如肠道）具有功能后果的免疫通讯，仍有待通过靶向实验模型阐明。
总之，这些观察表明跨器官免疫通讯的程度取决于免疫激活的组织和应答细胞的迁移编程。
6. 超越肠道：系统性影响
尽管肠道黏膜是宿主-微生物相互作用的主要界面，但口腔细菌易位的免疫学影响超出了肠道。新出现的证据表明，口腔-肠道轴可以影响远端器官，包括肝脏和中枢神经系统（CNS），形成一个复杂的器官间免疫通讯网络。
肝脏通过门静脉在解剖和功能上与肠道相连，接收约70-75%来自胃肠道的血液供应。这种血管连接允许膳食营养素、微生物代谢物和易位的微生物产物持续输送至肝脏。口腔和肠道微生物群的失调日益与肝脏疾病发病机制相关。口腔微生物可破坏肠道微生物稳态，损害上皮屏障完整性，并促进内毒素血症。这有助于微生物成分和代谢物通过门静脉循环易位至肝脏，启动肝脏炎症和免疫失调。实验研究表明，小鼠口服P. gingivalis或具核梭杆菌可诱导肠道菌群失调，增加肠道通透性，升高全身LPS，并导致肝脏脂肪变性，类似于MASLD。一旦进入肝脏，通过门静脉输送的微生物MAMPs被肝窦内皮细胞（LSECs）、库普弗细胞和其他驻留免疫细胞通过TLRs检测到。这种识别触发促炎细胞因子的释放，包括TNF-α和IL-1β。微生物代谢物，包括LPS和丁酸盐，影响Th17/Treg平衡，从而影响肝脏免疫稳态、炎症和肝细胞损伤。LPS暴露使这种平衡向Th17主导和Treg减少倾斜，削弱免疫耐受并加重肝损伤。在MASLD进展过程中，IL-17作为关键效应细胞因子：它损害肝细胞中的胰岛素信号传导，与脂肪酸协同促进脂肪变性，并激活库普弗细胞和星状细胞，放大IL-6/转化生长因子β（TGF-β）介导的炎症和纤维化通路。这建立了一个Th17-IL-17-IL-6反馈回路，驱动从代谢紊乱到慢性肝脏炎症和纤维化的转变。
LPS还通过上调TNF-α诱导肝细胞凋亡，维持低水平p38 MAPK激活，并促进中性粒细胞浸润和髓过氧化物酶（MPO）释放，共同加剧细胞损伤。由此产生的凋亡肝细胞被巨噬细胞吞噬，触发促炎介质的释放，激活星状细胞并加速胶原沉积和纤维化。相反，肠道微生物代谢物丁酸盐通过恢复Th17/Treg平衡和减弱纤维化信号发挥肝脏保护作用。它激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）并重编程能量代谢以促进Treg分化，同时抑制Th17极化。丁酸盐还通过下调TGF-β1和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、增强肠道屏障完整性和降低内毒素水平来缓解蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的纤维化。肝硬化患者的临床证据强化了这一轴心作用，揭示了肠道微生物组中口腔来源类群的富集，并证明牙周治疗可以减轻全身性炎症。具体来说，肝硬化患者唾液中韦荣球菌科（Veillonellaceae）和乳杆菌科（Lactobacillaceae）增加，粪便中出现类似的“口腔化”模式。牙周治疗后，血清内毒素、LPS结合蛋白（LBP）和IL-6水平降低，而有益的肠道类群如瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）增加，口腔来源类群（卟啉单胞菌科Porphyromonadaceae、链球菌科Streptococcaceae）减少。相比之下，未经治疗的肝硬化患者在同一时期内毒素和LBP水平上升。这些发现强调，调节口腔环境可以有益地重塑肠道微生物群和全身性炎症，强化了口腔-肠道轴在肝脏疾病进展中的临床相关性。
中枢神经系统（CNS）也容易通过口腔-肠道-脑轴受到微生物影响。已知肠-脑轴通过神经、免疫、内分泌和代谢途径调节CNS功能。扩展这一概念，口腔微生物群可能影响大脑免疫反应和神经生理学，特别是在神经退行性疾病如认知障碍、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中。流行病学研究将慢性口腔炎症，特别是牙周炎，与认知能力下降和AD风险升高联系起来。牙周炎患者脑脊液中常显示促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）升高，表明口腔感染引发的全身性炎症可能破坏CNS稳态。此外，在AD患者的大脑中已鉴定出P. gingivalis及其毒力因子（如牙龈蛋白酶），支持了微生物跨生物屏障易位进入CNS的假说。
从机制上讲，口腔细菌在肠道定植可损害肠道屏障，导致菌群失调并触发神经免疫反应。屏障破坏激活巨噬细胞和T细胞，这些细胞释放的炎症介质通过血源性或迷走神经途径到达大脑，最终诱发神经炎症。在AD小鼠模型中，口腔病原体破坏肠道完整性，诱导海马炎症，增强淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积，并恶化认知表现。在代谢水平上，肠道来源的短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐和丙酸盐，通过G蛋白偶联受体（GPCRs）调节CNS和周围神经系统（PNS）活动。某些SCFAs，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，可以穿过血脑屏障，调节神经元可塑性、神经递质生物合成和神经免疫信号传导。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐还通过表观遗传机制影响基因表达，包括组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制，从而提供了微生物群与神经元功能之间的分子联系。口腔微生物引起的菌群失调可能损害SCFA的产生。例如，在牙周炎小鼠模型中，观察到肠道的显著变化，包括产SCFA细菌（如乳杆菌属Lactobacillus、利吉尔乳杆菌属Ligilactobacillus和异杆菌属Allobaculum）的减少，以及厚壁菌门（Firmicutes）和放线菌门（Actinobacteriota）的显著减少。SCFAs的减少可能损害肠道屏障完整性并放大全身性炎症，最终导致可溶性Aβ、磷酸化tau蛋白、淀粉样斑块、神经原纤维缠结（NFTs）和持续性全身性神经炎症增加。此外，某些微生物可通过产生神经活性化合物（如γ-氨基丁酸GABA、血清素、多巴胺和乙酰胆碱）直接影响神经元信号传导，从而影响突触功能和行为。神经回路进一步增强了这种通讯。迷走神经是肠道与大脑之间的主要双向通道，将机械、代谢和炎症信号传递到脑干，特别是孤束核（NTS）。通过密集的迷走神经支配，肠-脑轴整合CNS和肠道免疫信号，迷走神经在抗炎信号传导和神经内分泌调节中起着核心作用。响应肠道菌群失调或炎症，迷走神经激活刺激下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，影响情绪和认知。值得注意的是，迷走神经切断术消除了基于微生物群疗法的抗抑郁作用，强调了迷走神经在微生物群-大脑通讯中的重要作用。
总之，口腔微生物群通过肠道定植、屏障破坏、代谢重编程和神经信号传导调节CNS免疫功能和神经活动，为脑部疾病发病机制提供了新的机制视角。
7. 临床意义与干预策略
随着口腔-肠道轴在慢性多器官疾病中的致病意义日益明显，制定有效的干预策略已成为转化医学的一个关键焦点。当前的研究和临床实践已开始探索针对该轴各阶段的多层次方法——从抑制口腔微生物传播、调节肠道定植生态位到恢复肠道屏障完整性和减轻全身免疫激活。这些策略直接针对上述口腔微生物易位和全身免疫激活。
抑制口腔微生物向肠道迁移。牙周病原体可通过上述多种途径到达胃肠道，破坏肠道微生物组并加重局部炎症。因此，限制跨区域微生物易位是遏制其全身致病性的关键上游策略。基础牙周治疗，如刮治和根面平整（SRP），显著减少口腔病原体负荷。在人体研究中，治疗后肠道样本中卟啉单胞菌属（Porphyromonas）、糖单胞菌属（Saccharimonas）和月形单胞菌属（Selenomonas）等属变得无法检测，而粪杆菌属（Faecalibacterium）水平恢复到健康对照水平。这种干预还降低了循环LPS水平和全身炎症标志物（如C反应蛋白CRP、IL-6、TNF-α），这可能间接减轻炎症诱导的肠道屏障损伤。类似地，在小鼠模型中，非手术牙周治疗部分恢复了肠道屏障完整性（包括绒毛高度和黏膜损伤评分）并正常化了肠道微生物组成。
抗菌肽（AMPs）具有杀菌和免疫调节作用，也被探索用于重新平衡口腔-肠道微生物群。口服AMPs如LL-37和M33D可抑制生物膜形成，并抑制迁移性口腔病原体的黏附和侵袭。此外，抗菌肽R71通过促进分泌型免疫球蛋白A（sIgA）产生、稳定紧密连接和下调TLR4介导的炎症反应来增强肠道黏膜免疫。一些AMPs还能沉默口腔细菌中的毒力基因，在分子水平降低致病性。
光生物调节（PBM）是一种非侵入性光基技术，已成为重塑口腔微生物生态的新工具。PBM可通过光能化直接作用于微生物光感受器（如细胞色素、黄素蛋白和铁蛋白），从而改变微生物代谢和存活能力。它还能调节宿主反应：用PBM（红光：615 nm；近红外：880 nm）预处理人牙龈角质形成细胞可诱导AMP产生并下调促炎活性。体外研究表明，暴露于紫光LED照射的牙间斑块总细菌负荷减少，微生物多样性（α和β多样性）改变，并选择性抑制了致病属如梭杆菌属和普雷沃菌属。总之，这些效应表明PBM可以通过调节宿主微环境直接和间接地重塑口腔微生物组。
调节肠道环境。即使口腔微生物到达肠道，其致病潜力也很大程度上取决于局部肠道环境。因此，调节肠道微生物组成和恢复屏障功能是预防下游免疫激活的关键中游策略。
益生菌如鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG）和婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）具有多方面的益处，包括竞争性排除病原体、产生乳酸和增强紧密连接。它们还产生生物表面活性剂和抗菌化合物，抑制口腔来源菌株在肠道中的定植和增殖。具体来说，动物双歧杆菌BB-12和鼠李糖乳杆菌GG有助于保持肠道屏障完整性和稳定肠道微生物群。它们通过竞争性抑制病原体黏附、激活宿主免疫反应、清除毒素以及产生细菌素、过氧化氢（H2O2）和有机酸来调节炎症信号。在神经炎症模型如氯化铝（AlCl3）诱导的AD中，这些益生菌暂时定植肠道，减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β），减轻神经炎症，并调节神经递质信号（如GABA受体表达），最终在给药28天后改善认知。口腔微生物定植常与产SCFA类群（如拟杆菌门和普雷沃菌科）的丢失相关。补充膳食纤维或SCFA前体可增强微生物发酵和SCFA产生，从而恢复肠道稳态。SCFAs激活GPCR41/43或抑制HDACs。这些作用增强紧密连接蛋白ZO-1和occludin的表达，抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，并降低IL-1β和IL-6水平。
总之，肠道靶向调节既可作为抵御口腔微生物定植的生态屏障，也是防止免疫溢出到远端器官的核心策略。
8. 未来展望
随着口腔-肠道轴在全身性炎症、免疫重编程和多器官慢性疾病中的病理生理学相关性日益明显，单维方法已不足以支持深入的机制探索或精准干预。多组学技术、器官芯片模型和功能性微生物数据库的最新进展已开始为解码口腔微生物、肠道和远端器官系统之间的复杂相互作用提供系统性解决方案。
多组学整合。口腔微生物在肠道定植、调节局部免疫反应、破坏代谢稳态并影响远端器官的过程涉及复杂的、多层次的机制。整合多组学方法已成为破译这些网络的强大工具包，能够同时探究微生物类群、宿主免疫介质和代谢通路。通过结合宏基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和单细胞组学，研究人员可以生成高分辨率图谱，将特定口腔类群与系统性疾病表型联系起来。然而，挑战依然存在，包括数据异质性、缺乏标准化分析算法以及生物学解释的困难。为克服这些障碍，应利用人工智能和机器学习算法来增强整合并识别非线性模式。此外，利用大规模队列数据集和真实世界微生物组数据将有助于口腔-肠道相关疾病的风险分层和个性化疾病预测。
模拟“口腔-肠道-器官轴”的器官芯片模型。传统的动物和二维细胞模型通常无法重现口腔-肠道轴中涉及的多器官交叉对话和动态信号传导。器官芯片平台的出现引入了一种变革性方法，可在生理相关条件下体外模拟该轴。这些微流体、三维工程系统结合了人源细胞、组织模拟支架和生物力学线索，以在器官水平复制结构和功能。与动物模型相比，器官芯片为人类生理学和药物反应提供了卓越的预测保真度，同时显著降低了临床前失败率。值得注意的是，已开发了几种器官芯片平台来模拟口腔组织的结构和微生物特征。牙龈芯片是一种微流体器官芯片平台，旨在重现人牙龈组织的生理微环境。这些模型通常整合角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞的三重培养，形成用于研究牙龈炎症和治疗干预的3D黏膜屏障。牙龈芯片采用垂直堆叠的微流体架构生成全层牙龈等效物。这种设计支持长期气液界面培养和动态流动条件。与静态培养相比，它增强了上皮形态发生和屏障稳定性，使得能够模拟健康和疾病状态（如溃疡样屏障破坏）。牙龈沟芯片模型专注于牙龈沟的微环境，强调动态龈沟液（GCF）流动。该系统重现了口腔黏膜和细菌之间的相互作用；例如，暴露于变形链球菌（Streptococcus mutans）会降低跨上皮电阻（TEER），反映了细菌诱导的屏障功能障碍。共培养肠道微生物的肠道芯片模型已被证明可有效模拟肠道病理生理学。更复杂的器官芯片——如肠-肝和肠-皮肤——也在探索中。因此，开发集成的口腔-肠道-器官芯片可能为涉及口腔-肠道轴的免疫介导疾病提供新的见解。
构建微生物-功能-免疫反应数据库。为了理解口腔微生物如何通过定植、功能活动和免疫信号传导影响肠道生理和系统性疾病，系统地绘制微生物身份与其宿主影响图谱至关重要。开发注释“微生物-功能-免疫反应”相互作用的结
