综述：通过重编程失调的免疫微环境治疗植入物相关生物膜感染的新兴非抗生素策略

《npj Biofilms and Microbiomes》：Emerging non-antibiotic strategies for implant-associated biofilm infections by reprogramming the dysregulated immune microenvironment

本综述系统阐述了针对植入物相关感染（IAIs）这一临床难题的前沿非抗生素治疗策略。文章聚焦于细菌生物膜与宿主免疫微环境的复杂相互作用，重点介绍了通过物理表面改性、抗菌涂层、金属离子控释、气体分子释放及外源刺激响应疗法等多元手段，在抑制细菌定植、清除成熟生物膜的同时，重编程局部失调的免疫微环境（例如调控巨噬细胞M1/M2极化、中和粒细胞髓源性抑制细胞G-MDSCs的免疫抑制功能），从而打破感染-炎症的恶性循环，促进组织修复与骨整合。这些免疫导向的智能生物材料策略为应对抗生素耐药性（AMR）挑战、延长植入物寿命提供了新范式。

　　

植入物相关感染（IAIs）是骨科、牙科等领域植入手术后的严重并发症，其发生与发展与细菌生物膜的形成和局部免疫微环境的失调密切相关。传统抗生素疗法因生物膜的物理屏障作用、细菌耐药性等问题，往往疗效不佳。近年来，针对这一挑战，新兴的非抗生素策略展现出巨大潜力，其核心在于同时靶向微生物和宿主免疫系统，通过重编程失调的免疫微环境，实现感染控制和组织修复的双重目标。

植入物周围宿主“非典型”免疫微环境相关的感染风险

植入物一旦进入体内，便被免疫系统识别为“异物”，触发一系列宿主反应。这一过程始于蛋白质吸附和急性炎症，以中性粒细胞浸润为特征。若炎症未能及时消退，将转为慢性炎症，巨噬细胞成为关键调节者。巨噬细胞具有功能可塑性，可极化为促炎的M1表型（清除病原体）或抑炎的M2表型（促进组织修复）。植入物表面特性（如粗糙度、化学稳定性）深刻影响免疫细胞行为。不良的表面可能导致中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）过度形成，异常巨噬细胞极化，最终驱动纤维化包裹，形成一个缺血、缺氧的免疫抑制微环境，为细菌粘附和生物膜形成提供了“温床”。

植入物上的细菌生物膜：定植、成熟及与宿主的相互作用

细菌与宿主细胞在植入物表面展开一场“表面竞争”。若细菌抢先附着并形成生物膜，则感染难以避免。生物膜的形成是一个多步骤过程：初始粘附依赖于物理化学作用力和细菌表面附属结构；随后，通过群体感应（QS）进行细胞间通讯，细菌分泌胞外聚合物（EPS，如多糖细胞间粘附素PIA、细胞外DNA eDNA）形成成熟的三维结构。成熟的生物膜能主动逃逸和调节宿主免疫。例如，金黄色葡萄球菌（S. aureus）可侵入成骨细胞等非专业吞噬细胞，以“特洛伊木马”方式潜伏；其分泌的白细胞毒素、α-毒素等可直接杀伤免疫细胞。生物膜基质还限制免疫细胞渗透，并诱导免疫抑制，如招募G-MDSCs抑制T细胞功能，以及极化巨噬细胞向M2表型转换。生物膜与宿主的持续相互作用导致代谢重编程（如糖酵解增强）和细胞因子失衡（如IL-10水平升高），共同维持了一个慢性炎症和免疫抑制状态，利于感染持续。

非抗生素植入物表面改性策略

物理改性表面

通过构建微纳米级拓扑结构，物理改性表面能被动抵抗细菌粘附或主动物理杀菌。例如，纳米级光滑表面可减少细菌锚定位点；而类似昆虫翅膀的仿生纳米针阵列，则能通过物理刺穿细菌膜起到杀菌效果，同时对更大的真核细胞无害。这些表面不仅能减少细菌附着，还能调节蛋白吸附和免疫细胞募集，减轻过度炎症。

植入物表面的抗菌涂层

抗菌涂层主要包括抗污损涂层和接触杀菌涂层。抗污损涂层（如聚乙二醇PEG、两性离子聚合物）通过形成水合层排斥蛋白质和细菌。接触杀菌涂层则通过共价固定或物理掺入杀菌剂（如季铵盐化合物QACs、抗菌肽AMPs、聚多巴胺PDA）来主动杀灭附着的细菌。此外，非金属元素（氟F、碘I、硒Se）涂层和天然多酚（如姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG）涂层也显示出良好的抗菌和促成骨活性。甚至IgG功能化表面可通过调理作用局部激活免疫。

金属离子控释抗菌植入物涂层

银（Ag⁺）、铜（Cu²⁺/Cu⁺）、锌（Zn²⁺）、镓（Ga³⁺）等金属离子在可控释放下，不仅具有直接的抗菌作用（如破坏膜结构、产生活性氧ROS、干扰代谢），还能调节免疫微环境。例如，Ag⁺和Cu²⁺可促进巨噬细胞向M2表型极化，Zn²⁺能增强免疫细胞功能，Ga³⁺通过模拟Fe³⁺干扰细菌铁代谢。这些涂层在降低细菌负荷的同时，有助于恢复免疫稳态。

气体控释抗菌涂层

气体信号分子一氧化氮（NO）、硫化氢（H₂S）、一氧化碳（CO）的控释涂层是新兴策略。NO能产生过氧亚硝酸盐（ONOO^-）等活性氮物种杀伤细菌；H₂S在酸性感染微环境中释放，并能促进巨噬细胞M2极化；CO则具有抗炎和细胞保护作用。智能响应型涂层（如pH或近红外NIR触发）能实现感染部位的特异性气体释放，兼具抗菌和免疫调节/促修复功能。

外源刺激响应疗法

光刺激抗菌疗法

光动力疗法（PDT）利用光敏剂在特定波长光照射下产生活性氧（如单线态氧 ¹O₂）杀伤细菌。光热疗法（PTT）则利用光热剂（如聚多巴胺PDA、金纳米棒）将光能转化为局部热量（40-60°C）破坏生物膜。二者结合（PDT/PTT）常能产生协同抗菌效应，并调节免疫（如促进巨噬细胞向M2表型转化）和促进组织愈合。

超声刺激抗菌疗法

声动力疗法（SDT）利用声敏剂在超声（US）激活下产生ROS，其组织穿透深度优于光。声热疗法（STT）将声能转化为热能。新兴策略将SDT与免疫调节结合，例如，利用MnO₂纳米材料催化H₂O₂产生O₂缓解缺氧，同时释放Mn²⁺激活cGAS-STING通路，促进M1巨噬细胞极化和Th17反应，增强免疫清除。超声还可驱动微泡机械振荡破坏生物膜结构。

化学动力学抗菌疗法（CDT）

CDT利用芬顿（Fenton）或类芬顿反应，在感染部位将过氧化氢（H₂O₂）转化为高毒性的羟基自由基（·OH），引起氧化损伤。例如，Fe²⁺激活过氧单硫酸盐（PMS）可同时产生·OH和硫酸根自由基（·SO₄^-），并消耗谷胱甘肽（GSH），放大氧化应激。CDT的疗效受微环境pH、H₂O₂浓度和GSH水平限制。

磁热抗菌疗法

交变磁场（AMF）可穿透深层组织，诱导磁性纳米颗粒（MNPs）或导电植入物（如镁Mg）产生涡流热效应，实现磁热治疗。Mg植入物在AMF下不仅发热，其降解产生的氢气（H₂）还能协同抗菌。磁性纳米材料还可在旋转磁场下通过物理运动破坏生物膜，并激活免疫。

结论与展望

植入物相关感染的成功控制需要多管齐下。未来的智能抗感染生物材料将整合高效的抗菌/抗生物膜活性、精确的免疫微环境重编程能力以及实时的感染监测功能。尽管在材料设计、安全性和临床转化方面仍面临挑战，但通过融合材料科学、微生物学和免疫工程学，这些新兴的非抗生素策略有望最终攻克植入物感染难题，显著延长植入物的功能性寿命，并为应对全球性的抗生素耐药性危机提供创新解决方案。