《Sustainable Microbiology》：From dysbiosis to dysfunction: Specific gut microbes and metabolites in the pathogenesis of Parkinson’s disease
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本文聚焦帕金森病（PD）发病机制中肠道菌群失调的关键作用。研究人员系统回顾了PD患者中重现性微生物特征的变化，揭示了特定菌种（如脱硫弧菌属、幽门螺杆菌）及其代谢产物（如短链脂肪酸、脂多糖）通过肠-脑轴影响α-突触核蛋白（α-syn）聚集、神经炎症及多巴胺能神经元损伤的机制。研究不仅整合了分类学、代谢组学与机制研究的证据，还评估了以微生物群为靶点的干预措施（如益生菌、粪菌移植）的治疗潜力，为开发PD早期诊断生物标志物及新型疗法提供了重要科学依据。
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见神经退行性疾病，全球患者数量在过去25年内翻了一番，预计到2040年将超过1400万人，给社会带来沉重的经济负担。传统的观点认为帕金森病主要是一种大脑疾病，其特征是黑质多巴胺能神经元的退行性变和路易体中错误折叠的α-突触核蛋白的积累。然而，越来越多的证据表明，胃肠道功能障碍在帕金森病的发病机制中扮演着关键角色，这提示肠-脑轴可能参与了疾病的起始过程。
临床上，帕金森病患者常伴有体重减轻、胃轻瘫、便秘等胃肠道异常，以及肠道屏障完整性受损、肠道通透性增加和慢性低度炎症。病理生理学证据支持帕金森病可能起源于肠道的假说：α-突触核蛋白包涵体首先出现在肠神经系统，随后通过迷走神经和舌咽神经传播到大脑。肠道微生物群，这个由数万亿细菌组成的复杂生态系统，通过免疫、内分泌和神经途径影响着肠-脑之间的双向通信，这些机制都与帕金森病相关。
近年来，许多研究开始关注肠道微生物群对帕金森病的影响，特别是其与肠道微生物改变的关联。研究表明，帕金森病患者通常表现出独特的肠道微生物组特征，包括微生物多样性减少、厚壁菌门/拟杆菌门比例改变以及代谢物谱（如短链脂肪酸、脂多糖）的变化。例如，帕金森病患者粪便中普雷沃菌科的丰度降低，而肠杆菌科的水平升高与姿势不稳定和步态困难严重程度呈正相关。这些发现表明，肠道微生物群的失调与帕金森病广泛相关。
肠道微生物群作为一个代谢生物反应器，具有显著的酶催化能力，能产生多种生物活性化合物来调节宿主生理功能，并参与免疫调节、营养代谢和神经免疫信号传导。微生物衍生的代谢物，如短链脂肪酸、硫化氢、脂多糖、胆汁酸和铁相关化合物，提供了机制上的联系，影响肠道屏障功能、炎症反应和神经元稳态。例如，短链脂肪酸已知能维持上皮屏障功能，其耗竭可能导致肠道屏障破坏；而增加的肠道通透性使得微生物代谢物和细胞因子易位到体循环中，促进慢性低度炎症并损害血脑屏障的完整性，从而促发神经炎症反应。
尽管肠道微生物群作为帕金森病发病机制的潜在贡献者已获得相当多的关注，但帕金森病与肠道微生物群之间的确切相互关系仍不清楚。当前的大多数研究严重依赖于基于测序的方法来描述帕金森病相关微生物群的分类学变化，主要是在门、科或属水平上。特定微生物类群及其代谢物的功能意义仍然知之甚少，这限制了对机制理解、早期诊断标志物和以微生物群为靶点的疗法的进展。
为了弥补这一空白，这篇发表在《Sustainable Microbiology》上的综述从宏观转向微观视角。研究人员首先总结了帕金森病中肠道微生物群 across 主要分类等级上的组成变化，并确定了在帕金森病中观察到的一致趋势。接着，他们聚焦于反复与帕金森病病理生理学相关的特定微生物类群，如大肠杆菌、幽门螺杆菌和脱硫弧菌属。然后，他们探讨了包括短链脂肪酸、脂多糖、curli纤维和胆汁酸在内的微生物代谢物，强调了它们在屏障完整性、神经炎症和α-突触核蛋白聚集中的潜在作用。此外，还评估了当前以肠道微生物群为靶点的治疗方法的潜在临床价值。通过整合来自其他人类疾病微生物组研究的经验，作者提出了推进帕金森病-微生物群研究的未来方向和概念框架。
研究采用的关键方法
本研究是一项系统性综述，整合了来自独立队列研究的现有证据。研究人员分析了帕金森病患者和健康对照之间肠道微生物组成的变化，包括在门、科、属和种水平上的改变。研究还纳入了临床前模型的机制研究数据，例如使用鱼藤酮或MPTP诱导的帕金森病小鼠模型，以及秀丽隐杆线虫模型，以评估特定微生物（如脱硫弧菌属）在促进α-突触核蛋白聚集中的作用。此外，综述评估了微生物群靶向干预措施（如抗生素、益生菌和粪菌移植）在动物模型和初步临床研究中的效果。
研究结果
帕金森病中肠道微生物群组成的改变
帕金森病不仅仅局限于大脑，而且与肠道密切相关，肠道微生物群失调和改变的微生物代谢物形成了一个影响神经退行性变的互联系统。在门水平上，帕金森病患者中拟杆菌门、变形菌门和疣微菌门升高，与疾病呈正相关；而厚壁菌门、软壁菌门和广古菌门显著减少。在科水平上，帕金森患者粪便样本中普雷沃菌科的丰度降低了77%以上，其耗竭与粘蛋白合成减少和肠道通透性增加有关。在中国的研究表明，帕金森病患者中毛螺菌科的丰度降低了42.9%，而脱硫弧菌科和双歧杆菌科在帕金森病患者中富集。在属水平上，一些推定的抗炎、产丁酸盐的分类群（如布劳特菌属、粪球菌属和罗氏菌属）在健康对照中 consistently 报道丰度高于帕金森病患者。相反，参与短链脂肪酸产生的Dorea和Faecalibacterium在帕金森患者粘膜中显著减少。在帕金森病中最一致的肠道微生物组特征包括乳酸杆菌、Akkermansia和双歧杆菌的富集，以及Faecalibacterium的耗竭。在种水平上，两个独立的研究报告了相同的结论：脱硫弧菌（DSV）与帕金森病之间存在显著相关性。
物种和菌株水平的病原体作为帕金森病的潜在诱因
肠道微生物群对帕金森病的影响不能仅从组成变化来完全理解，从关联到因果关系需要物种和菌株水平的分辨率。虽然没有微生物是帕金森病的“确凿证据”，但候选病原体通过不同的机制从实验模型中浮现。例如，幽门螺杆菌感染与更严重的帕金森病症状和药物治疗反应降低相关。流行病学数据来自大规模研究 consistently 显示帕金森病队列中幽门螺杆菌流行率（32.4%）高于匹配对照。孟德尔随机化分析显示，虽然幽门螺杆菌感染不会增加帕金森病的风险，但与帕金森病运动和认知症状的恶化有关。脱硫弧菌物种 consistently 作为与帕金森病相关的微生物特征出现。定量分析表明，帕金森患者粪便微生物群中脱硫弧菌属（包括D. fairfieldensis, D. desulfuricans, D. piger, 和 D. vulgaris）的丰度显著高于健康对照。在秀丽隐杆线虫帕金森病模型中，暴露于帕金森患者的脱硫弧菌菌株促进了α-突触核蛋白聚集。某些大肠杆菌和其他肠杆菌科成员能够产生curli——一种装饰细菌表面的细胞外淀粉样纤维。实验研究表明，产curli的大肠杆菌菌株在小鼠中促进α-突触核蛋白聚集和运动缺陷。
肠道微生物代谢物作为帕金森病的机制性介质
微生物代谢物现在被认为是宿主生理的主动调节剂，通过免疫、内分泌和神经途径塑造肠道和中枢神经系统的稳态。短链脂肪酸是肠道微生物群产生的关键代谢物，帕金森病中肠道菌群失调通常导致短链脂肪酸产生改变。丁酸盐水平降低与神经炎症增加和肠道屏障功能受损相关，使得促炎介质能够易位进入中枢神经系统。脂多糖是革兰氏阴性菌外膜的关键结构成分，在帕金森病发病机制中的作用日益受到关注。过量的脂多糖破坏上皮紧密连接，损害肠道屏障完整性，并促进脂多糖和其他内毒素易位到体循环中。细菌淀粉样蛋白，特别是大肠杆菌产生的curli纤维，通过交叉种子化、神经炎症激活和破坏肠脑通信，成为帕金森病发病机制的潜在贡献者。异常的铁积累在帕金森病中逐渐被认为是致病因素之一。神经成像和尸检研究显示帕金森病患者黑质中总铁和三价铁升高，且铁负荷与临床疾病严重程度相关。未结合的亚铁离子通过芬顿反应催化活性氧的形成，损伤脂质、蛋白质和核酸。硫化氢是一种具有内源和微生物来源的气体信号分子，主要由硫酸盐还原菌产生。在帕金森病中，几种能够产生硫化氢的肠道细菌物种被涉及，包括幽门螺杆菌、艰难梭菌、普雷沃菌属和脱硫弧菌属。胆汁酸代谢在帕金森病中似乎失调，特别是在帕金森病患者中观察到肠道微生物群衍生的有毒次级胆汁酸水平升高。
帕金森病的潜在治疗策略
针对肠道菌群失调的治疗策略包括抗生素、益生菌和粪菌移植。其中，某些抗生素如头孢曲松在帕金森病动物模型中显示出神经保护作用。然而，长期使用抗生素与帕金森病风险增加相关，因此其长期可持续性存在疑问。益生菌是公认的有前景的帕金森病预防和治疗的辅助手段。它们抑制病原微生物生长，缓解胃肠道功能障碍，并支持受损的肠细胞、粘膜表面、小胶质细胞和神经元的修复。在帕金森病小鼠模型中，益生菌给药对多巴胺能神经元具有神经保护作用并减轻运动损伤。粪菌移植是一种先进的微生物群靶向干预措施，旨在重建肠道微生物组成和功能平衡。初步临床研究报告称，对帕金森病患者进行结肠镜粪菌移植耐受性良好，并能改善运动和非运动症状，益处持续长达六个月。在帕金森病动物模型中，粪菌移植有效缓解了肠道微生物失调，减轻了运动损伤，并显著提高了纹状体多巴胺和血清素水平。
研究结论与意义
本综述强调，解读帕金森病越来越需要一个整合框架，将特定的肠道微生物、其代谢物和宿主神经生理学联系起来，形成一个连贯的机制模型。虽然早期研究很大程度上依赖于描述性关联，但该领域现在正转向因果推断。关键机制研究表明，帕金森病相关病理是由离散的微生物功能驱动的，例如细菌淀粉样蛋白交叉种子化、迷走神经逆行运输、代谢物依赖性小胶质细胞调节以及左旋多巴治疗的药物微生物组干扰。这些发现共同表明，肠道微生物及其生化活动不是被动的相关物，而是神经炎症、α-突触核蛋白错误折叠和症状进展的主动贡献者，这有助于澄清长期存在的“鸡生蛋还是蛋生鸡”的困境。
将宏观水平的微生物组分析与具有临床意义的生物学联系起来，现在需要关注特定的微生物类群及其功能输出。诸如产curli的大肠杆菌和产硫化氢的脱硫弧菌属等病原菌，已成为α-突触核蛋白病理、氧化应激和粘膜炎症的直接引发因素。同样，微生物代谢物包括短链脂肪酸、脂多糖、curli纤维和胆汁酸，经常与帕金森病进展相关。重要的是，短链脂肪酸和硫化氢在帕金森病中表现出浓度依赖的双重性，根据宿主背景充当神经保护剂或神经毒性剂。它们病理效应的汇聚于共享机制——氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症和α-突触核蛋白聚集。
随着对肠道菌群失调在帕金森病发病机制中作用的认识日益增加，以微生物群为靶点的疗法正在成为推定的治疗策略。其中，益生菌和粪菌移植代表了恢复微生物平衡和减轻帕金森病相关病理的有前景的、可持续的方法。未来的帕金森病研究需要从描述性横断面分析决定性地转向纵向表征和机制剖析。整合多组学方法（宏基因组学、宏转录组学、代谢组学）与免疫表型和神经回路图谱，对于确定特定微生物功能如何汇聚于核心致病途径至关重要。最终，将机制见解转化为临床可操作的生物标志物和靶向干预措施，对于实现基于微生物组的策略作为帕金森病可信治疗选择至关重要。从可持续性的角度来看，以微生物群为靶点的干预措施——从精准益生菌和工程菌群到粪菌移植——提供了一种范式转换的替代方案。通过利用原生微生物生态来恢复生理平衡，这些策略与可持续医疗目标保持一致，并旨在提供持久的、改善病情的益处，且可能比传统的慢性药物疗法具有更少的脱靶效应。
