《The Journal of Organic Chemistry》：A Biomimetic Study of the Behavior of N-Cyclopropyl-Based Single Electron Transfer Probes in the Context of Monoamine Oxidase-Catalyzed Oxidations
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本综述通过仿生体系（3MLF/hν）系统研究N-环丙基MPTP衍生物的单电子转移（SET）行为，揭示环丙基开环自由基阳离子的可逆性及反应多样性（如氢原子提取、氧捕获等），为理解MAO催化机制中SET途径的争议提供新视角，并阐明酶失活可能通过自由基偶联、活性氧生成及低分子醛类产物等多重路径实现。
引言
单胺氧化酶（MAO）存在MAO-A和MAO-B两种形式，是催化生物胺（如血清素、多巴胺）氧化脱胺的线粒体黄素酶。MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）作为唯一已知的三级胺MAO底物，其氧化产物MPP+可导致帕金森综合征。MAO催化机制存在极性/亲核、氢负离子转移和单电子转移（SET）等假说，其中SET最有力的证据来自N-环丙基化合物的抑制行为。本研究通过仿生系统（3MLF/hν）探究N-环丙基MPTP衍生物的SET路径，重点分析环丙基开环后的化学行为。
结果与讨论
在厌氧条件下，3MLF与N-环丙基MPTP衍生物（4a–c）的光催化反应需可见光激发，因MPTP类底物氧化电位较高，需3MLF激发态（E1/2(triplet)=2.1 V）驱动电子转移。计算表明，MMTP•+的氧化电位比MPTP•+低500 mV，且其自旋密度集中于吡咯环，而MPTP•+集中于四氢吡啶环，但两者去质子化后自由基稳定性相近（C–H BDE≈73–74 kcal/mol）。
反应产物分析显示，环丙基开环生成 distonic 自由基阳离子（9•+），可通过歧化反应或底物间氢原子转移生成醛类（如丙醛7a、丙烯醛8a）。氘代实验证实氢原子来源包括底物自身（C–H BDE=75 kcal/mol）和歧化路径。分子轨道计算表明，环丙基开环能垒因取代基差异显著：4c•+开环为协同解离电子转移（cDET），无势能极小值；4b•+的顺式异构体能垒较低（ΔE≠=1.5 kcal/mol），但反式异构体更稳定，实验中观察到顺反异构化现象。
有氧条件下，环开自由基阳离子可被O2捕获，生成过氧化物并分解为小分子醛（如乙醛、苯甲醛），同时3MLF被再生催化。未检测到自由基与3MLF偶联产物，但中间体二氢吡啶（DHP）可经自氧化生成吡啶鎓产物（5）或4-苯基吡啶（6）。
结论
本研究揭示N-环丙基SET探针在MAO仿生氧化中的复杂行为：1）MPTP类三级胺的α-C=C结构显著降低氨基自由基阳离子pKa（至-5），驱动SET路径；2）环丙基开环非绝对快速不可逆（4a•+、4b•+开环可逆），但仍可检测SET产物；3）4c•+开环为cDET过程；4）酶失活可能通过自由基偶联、氢原子提取（如酪氨酸残基）、O2反应生成活性氧（ROS）或水解产生醛类等多路径实现，拓展了对MAO抑制机制的理解。
