《Neuroscience》：Zebrafish neural regeneration: mechanistic insights into human nervous system repair
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Zebrafish demonstrates remarkable CNS regeneration through glial plasticity, signaling pathways (Wnt/β-catenin, FGF, Notch), and injury-induced progenitor states, with regional specifics in retina, spinal cord, and brain repair.单细胞测序和CRISPR-Cas9 advancements reveal epigenetic programs and cell states critical for regeneration.
Lilesh Kumar Pradhan | Saroj Kumar Das
脊髓与脑损伤研究小组，神经外科系，斯塔克神经科学研究所，印第安纳大学医学院，320 W. 15th Street，印第安纳波利斯，IN 46202，美国
摘要
斑马鱼（Danio rerio）是一种强大的脊椎动物模型，适用于研究神经退行性疾病和再生医学，因为它在基因上与人类相似，并且具有独特的再生中枢神经系统（CNS）的能力。本文综合了关于斑马鱼在视网膜、脊髓和大脑中神经再生的关键发现，强调了其转化医学的相关性。斑马鱼能够有效模拟阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、中风、癫痫、自闭症谱系障碍以及中枢神经系统损伤等病症。与哺乳动物不同，斑马鱼通过可渗透的细胞外基质、短暂的炎症反应和神经胶质细胞的可塑性来修复受损的轴突并恢复功能。在视网膜中，穆勒胶质细胞在损伤后重新编程，生成替代丢失神经元的前体细胞，这一过程受到Wnt/β-连环蛋白、Shh、EGF、Hippo/YAP和ROCK信号通路调控。在脊髓中，室管膜-放射状胶质细胞形成富含层粘连蛋白和纤维连接蛋白的“胶质桥”，这一过程由FGF和CTGF信号通路引导，有助于轴突再生。在大脑中，GFAP和Olig2阳性的放射状胶质细胞在脑室区促进神经发生，同时维持神经回路的完整性。再生过程涉及短暂的Notch信号通路抑制、特定环境下的Wnt和FGF信号通路激活，以及无纤维化的免疫调节。单细胞RNA测序、CRISPR-Cas9基因编辑、谱系追踪和多组学技术的进步揭示了损伤诱导的前体细胞状态、相关调控因子（ascl1a, lin28, sox2, stat3）以及促进再生的表观遗传程序。关于生物电信号、微生物群-大脑相互作用和脂质介质的最新研究进一步加深了我们对这一过程的理解。总体而言，斑马鱼为解码脊椎动物中枢神经系统的再生机制提供了统一的模型，并为开发治疗策略以恢复人类神经功能提供了指导。
部分摘录
寻找神经再生模型：斑马鱼是理想的选择
哺乳动物的神经损伤，无论是退行性的还是创伤性的，都会干扰重要刺激和信息的传递，从而导致不同的不良后果。部分轴突断裂的神经元会因坏死或凋亡而死亡，而大多数神经元则会发生染色质溶解以促进组织重建（Hanz和Fainzilber，2006；Rishal和Fainzilber，2010）。无论是在周围神经系统（PNS）还是中枢神经系统（CNS）中，
斑马鱼的视网膜再生
视觉感知是人类最重要的感官能力之一，视网膜组织的完整性对于维持视觉功能至关重要。任何形式的视网膜损伤，无论是由于创伤、退行性疾病还是代谢功能障碍，都可能导致严重的、通常是不可逆的视力丧失，这不仅给个人带来巨大负担，还会对社会和经济产生重大影响（Rein等人，2022）。尽管已经有多种治疗策略被提出，
脊髓再生机制与“胶质桥”概念
哺乳动物的脊髓损伤几乎总是导致功能永久性丧失，因为成年哺乳动物的中枢神经系统会通过形成富含胶原蛋白的抑制性胶质疤痕来封闭损伤部位（Bradbury和Burnside，2019）。相比之下，斑马鱼能够在几周内通过一个精心设计的多细胞过程恢复组织结构和运动能力（Cigliola等人，2023）。了解这种小型辐鳍鱼类如何实现这一令人难以置信的再生能力非常重要
大脑再生机制
斑马鱼在受伤后能够再生大脑的能力引起了科学界的极大兴趣，这与哺乳动物有限的再生能力形成鲜明对比。与哺乳动物大脑在受伤后几乎不产生新的神经元且恢复能力较差的情况不同，成年斑马鱼能够再生多种脑区，尤其是端脑和小脑（Kishimoto等人，2012；Namikawa等人，2024）。这种再生能力
斑马鱼中枢神经系统再生中的共同信号通路和区域差异
在斑马鱼的视网膜、大脑和脊髓中，再生过程重新激活了一组保守的发育机制，这些机制以区域特异性的方式协调前体细胞的激活、增殖和分化。一个共同的原则是损伤会暂时抑制Notch信号通路，使前体细胞从静止状态中释放出来并促进神经发生。在视网膜中，这种抑制作用促使穆勒胶质细胞重新编程并促进神经元前体细胞的增殖；而在脊髓中，
最新进展
近年来，在理解斑马鱼神经再生的分子和细胞机制方面取得了显著进展。这些进展主要得益于单细胞RNA测序（scRNA-seq）、CRISPR-Cas9基因编辑和高分辨率体内成像等先进技术的应用。这些工具使研究人员能够绘制细胞谱系图谱、识别特定于再生的细胞状态，并揭示
结论
斑马鱼为理解神经再生的细胞和分子机制提供了出色的模型，它结合了遗传学上的易操作性、保守的脊椎动物神经解剖结构以及卓越的再生能力。包括视网膜、脊髓和大脑在内的多个中枢神经系统结构在损伤后都能通过穆勒胶质细胞和室管膜-放射状胶质细胞等胶质细胞的协同作用而再生。与哺乳动物不同，斑马鱼的胶质细胞能够容易地重新编程为具有增殖能力的细胞
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明：
在撰写本文的过程中，作者没有使用任何AI和AI辅助技术。
CRediT作者贡献声明
Lilesh Kumar Pradhan：撰写初稿、可视化处理、项目监督、研究实施、概念构思。Saroj Kumar Das：撰写修订稿、编辑工作、项目监督、概念构思。
资金来源
作者声明在撰写本文的过程中未收到任何资助、资金或其他形式的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢印第安纳大学医学院斯塔克神经科学研究所神经外科系以及印度奥里萨邦巴拉萨奥雷Kuntala Kumari Sabat女子学院的动物学系提供的必要基础设施和支持。同时，我们也感谢国际脑研究组织亚太地区委员会授予Lilesh Kumar Pradhan博士2022年的交流奖学金。
