《Neuroscience》：A multi-target therapeutic framework for Alzheimer’s disease: an integrative mechanistic review
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AD作为多系统网络疾病，其机制涉及淀粉样蛋白、tau病理与线粒体功能障碍、神经炎症、代谢异常等交互作用，诊断需整合血浆p-tau181/217、Aβ比例、GFAP等生物标志物与机器学习模型，治疗转向多靶点策略包括抗tau、神经免疫调节及代谢干预。
Ousman Bajinka | Lamarana Jallow | Guven Ozdemir
冈比亚大学医学院与相关健康科学学院，班珠尔，冈比亚
摘要
背景：阿尔茨海默病（AD）越来越多地被认为是一种多因素网络性疾病，其中淀粉样蛋白和tau蛋白的病理变化与线粒体功能障碍、神经炎症、代谢紊乱、血管调节异常以及突触功能障碍相互作用。本综述对这些机制进行了系统层面的综合分析，重点探讨了其诊断和治疗的意义。
方法：采用PubMed、Scopus、Web of Science和Embase（2010–2025年）等数据库进行了结构化的文献回顾。符合条件的研究包括临床试验、生物标志物验证研究、队列分析和机制研究。证据按机制领域进行整合，重点关注跨系统相互作用和转化医学的相关性。
发现：多项研究表明，可溶性Aβ蛋白、tau蛋白的传播、胶质细胞功能障碍、胰岛素抵抗、线粒体能量代谢障碍、脂质失衡以及血脑屏障（BBB）功能障碍共同构成了一个自我强化的神经退行性网络。诊断技术的进步，如血浆p-tau181/217比值、Aβ42/40比值、GFAP、sTREM2、神经元外泌体以及多模态机器学习模型的应用，使得疾病分期更加准确，治疗选择更加精细。治疗策略正从单纯的淀粉样蛋白清除转向多靶点治疗，包括抗tau蛋白药物、胶质细胞调节化合物、代谢干预、微生物组调节以及多方面的生活方式调整。综合多种干预措施比单一途径显示出更好的生物标志物和认知效果。
引言
长期以来，阿尔茨海默病（AD）的研究一直以淀粉样蛋白-β（Aβ）的减少作为主要目标。然而，数十年来令人失望的临床试验结果表明，仅针对Aβ蛋白并不能改变疾病的进展（Sevigny等人，2016年；Budd Haeberlein等人，2022年；van Dyck等人，2023年；Cummings等人，2023年）。这种有限的疗效促使人们重新关注AD的多因素性质，即淀粉样蛋白和tau蛋白的病理变化与代谢、炎症、线粒体、血管和突触功能障碍之间的相互作用。越来越多的证据表明，AD是一种系统层面的疾病，而非线性的分子级连锁反应。早期线粒体功能障碍、慢性神经炎症、蛋白质稳态紊乱、突触退化以及代谢失调是导致神经元脆弱性的关键因素（Tian等人，2024年；Gutiérrez-Aguilar和Baines，2013年；Davies等人，2020年；Oeckl等人，2019年；Hampel和Lista，2023年；Sokolova等人，2009年）。这些过程共同导致了能量代谢失败、氧化应激、神经免疫激活以及神经网络结构的破坏，从而影响了AD的进程。这一更广泛的概念框架不仅涵盖了传统的病理机制，还包括合并症的作用、遗传易感性和中枢与外周系统的相互作用。
与此同时，诊断方法正在从单纯依赖淀粉样蛋白和tau蛋白转向综合生物标志物检测，包括突触、炎症、代谢和血管相关的标志物，并结合多模态成像和计算分析。治疗策略也在演变：当前研究不再局限于使用单克隆抗体，而是优先考虑同时针对多种病理途径的联合干预措施，如代谢调节、神经炎症控制、线粒体支持以及基于生活方式的风险降低。因此，迫切需要整合跨领域的新兴证据，以指导个性化的多靶点治疗策略。本综述有五个主要目标：首先，概述历史上以单一目标为导向的阿尔茨海默病研究的局限性；其次，探讨AD病理生理学的多因素机制，整合淀粉样蛋白和tau蛋白的病理变化与代谢、炎症、线粒体、血管和突触功能障碍；第三，评估新兴的生物标志物和诊断工具，特别是血液检测和基于外泌体的标志物；第四，评估从天然化合物和代谢干预到基于生活方式的多种多靶点治疗策略；最后，强调合并症的影响，并为阿尔茨海默病的系统级精准医学研究指明未来方向。
方法——文献搜索与证据整合策略
为了确保方法学的透明度，本综述遵循了预定义的文献搜索和证据整合框架。搜索范围涵盖了2010年1月至2025年7月期间的以下科学数据库：PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science Core Collection、Embase和Google Scholar（补充筛选）。
阿尔茨海默病的当前研究进展
阿尔茨海默病的研究强调了其作为多系统疾病的复杂性，涉及代谢紊乱、神经炎症、突触丧失和合并症。研究重点在于新型生物标志物（尤其是基于血液的标志物，结合机器学习技术）以及多靶点治疗策略。这些研究针对线粒体病理、神经炎症和可调节的风险因素，以及淀粉样蛋白/tau蛋白通路，朝着个性化治疗方向发展。
越来越多的证据表明，线粒体功能障碍是阿尔茨海默病的核心机制。
阿尔茨海默病的生物学途径与机制
阿尔茨海默病的神经退行性变化主要与淀粉样蛋白-β斑块和tau蛋白缠结有关。可溶性Aβ寡聚体会导致早期突触毒性，而APOE4基因会增加淀粉样蛋白的积累。tau蛋白的病理变化（p-tau181/217比值）会加速神经元损伤。突触功能障碍至关重要，可通过神经颗粒蛋白等生物标志物进行检测。有希望的治疗方法包括针对淀粉样蛋白寡聚体的药物（ALZ-801）和减少tau蛋白的寡核苷酸（BIIB080）。
阿尔茨海默病的治疗策略：多靶点框架
阿尔茨海默病的治疗正在从单一靶点干预转向针对淀粉样蛋白处理、tau蛋白传播、胶质细胞功能障碍、线粒体衰竭、代谢紊乱、血管损伤和突触退化等共性机制的网络级策略。通过按机制目标组织治疗方法，可以更清晰地理解各种干预措施如何共同作用于疾病的根本途径。
局限性
阿尔茨海默病研究面临诸多限制，主要包括样本量小、研究时间短、方法学异质性强以及混杂因素控制不足。生物标志物的可靠性、治疗试验设计缺陷（单一靶点关注、晚期测试）、临床前转化效果差、疾病异质性以及代表性不足的人群等问题，都影响了研究结果的可推广性，进而阻碍了诊断和治疗的进步。
结论
本综述指出，阿尔茨海默病是一种极其复杂的系统性疾病，其本质是多种因素共同作用的结果，包括线粒体能量代谢失败、慢性神经炎症、代谢-内分泌紊乱、突触退化以及血管损伤的复杂相互作用。虽然传统的淀粉样蛋白和tau蛋白病理变化是核心，但它们实际上嵌入在这些更广泛的系统性故障之中并受到其影响。诊断方法正在经历革命性的变革。
CRediT作者贡献声明
Ousman Bajinka：负责撰写初稿、方法学部分和调查内容。
Lamarana Jallow：负责撰写初稿、方法学部分和概念框架的构建。
负责审稿和编辑工作，以及方法学的完善。
