代谢组学呼气景观分析揭示遗传性与特发性帕金森病的脂质生物标志物候选物

《npj Parkinson's Disease》：Metabolomic breath landscape analysis unravels lipid biomarker candidates in patients with genetic and idiopathic Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病（PD）早期诊断工具匮乏的临床挑战，通过非侵入性呼气代谢组学分析，结合超高分辨率傅里叶变换离子回旋共振质谱（FT-ICR-MS）技术，系统鉴定了PD患者呼气中7种显著差异的脂质代谢物（如三二十三烷酸、二十二酰胺等）。这些标志物在遗传性（LRRK2、GBA1、PRKN突变）与特发性PD患者中均呈现一致性变化，且在无症状LRRK2突变携带者中亦被检测到，提示其作为早期诊断生物标志物的潜力。该研究为PD的非侵入性诊断提供了新视角，相关成果发表于《npj Parkinson's Disease》。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为全球增长最快的神经退行性疾病，目前仍缺乏高效的早期诊断工具。临床诊断主要依赖运动症状（如震颤、僵硬等），但这些症状通常在多巴胺能神经元已大量丧失后才出现。近年来，分子标志物研究聚焦于血液、脑脊液等体液，但侵入性采样限制其大规模应用。与此同时，非侵入性生物标志物探索成为热点，例如PD患者特有的体味可能源于皮肤脂质代谢异常。然而，呼气这一更易获取的生物样本中非挥发性代谢物的研究尚属空白。

在此背景下，德国吕贝克大学与基尔大学的联合团队在《npj Parkinson’s Disease》发表研究，首次通过呼气代谢组学揭示了PD患者的脂质代谢紊乱特征。研究纳入了73例PD患者（含LRRK2、GBA1、PRKN突变携带者及特发性患者）、4例无症状LRRK2突变携带者和90例健康对照，采用极端分辨率FT-ICR-MS技术分析其呼气和血浆样本。通过火山图分析、偏最小二乘判别分析（PLS-DA）和随机森林算法，研究人员发现呼气代谢谱能精准区分PD与健康个体（分类错误率<1%），且鉴定出7种显著上调的脂质代谢物，包括三二十三烷酸（C₂₃H₄₆O₂）、二十二酰胺（C₂₂H₄₅NO）、二十烷酸（C₂₀H₄₀O₂）等。值得注意的是，其中5种代谢物在无症状LRRK2携带者中已出现异常，提示其或可用于PD超早期预警。

关键技术方法

研究采用非侵入性呼气采集装置（含聚合物驻极体滤膜）获取样本，通过FT-ICR-MS进行非靶向代谢组学分析，覆盖65–1500 m/z质量范围，质谱精度<1 ppm。数据经MetaboAnalyst 6.0进行多变量统计（如PLS-DA、随机森林），并通过代谢物集富集分析（MSEA）鉴定核心代谢通路。队列样本包括独立招募的呼气组（167人）和血浆组（180人），其中PD患者均经基因分型（LRRK2、GBA1、PRKN突变验证）。

研究结果

1. 呼气与血浆代谢组特征对比

呼气与血浆分别鉴定出2199和3502种代谢物，共有323种代谢物重叠。呼气中脂质相关代谢物（如脂肪酸、单甘酯）富集程度高，而血浆更富含神经酰胺、氨基酸等。

2. PD患者与健康对照的代谢差异

火山分析显示呼气中89种代谢物显著差异（FC>2, p<0.1），PLS-DA模型（R²Y=0.991）和随机森林（OOB误差<0.01%）均显示高效分类能力。多变量ROC曲线分析表明，仅需10个代谢物特征即可实现PD精准预测（AUC≈1）。

3. 核心脂质生物标志物鉴定

通过多算法交叉验证，筛选出7种关键代谢物（如棕榈酸、硬脂酸等），均属于脂肪酸代谢通路。年龄/性别校正后，其中7种仍保持显著性。

4. 遗传亚组与无症状携带者分析

GBA1突变PD患者的代谢特征最易区分，而LRRK2与PRKN亚组因样本量小分类准确性较低。在无症状LRRK2携带者中，5种PD相关代谢物已出现异常，且单甘酯（MG）水平显著升高，提示其或为早期风险指标。

结论与意义

本研究首次构建了PD的非挥发性呼气代谢组图谱，揭示了脂质代谢紊乱在PD发病机制中的核心作用。发现的脂质标志物不仅适用于临床症状明显的PD患者，还可能用于识别 preclinical（临床前）阶段个体，为PD的早期干预提供了非侵入性检测新策略。未来需通过MS/MS验证代谢物结构，并开展纵向研究明确其与疾病进展的关联。