《Scientific Reports》：Sepsis-associated skeletal muscle wasting is ameliorated by pharmacological inhibition of the STAT3 signaling pathway in mice
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本研究针对脓毒症相关骨骼肌萎缩缺乏有效治疗药物的临床难题，通过动物模型、细胞实验和临床观察三重验证，首次证实STAT3特异性抑制剂C188-9能够通过抑制泛素-蛋白酶体降解通路（而非自噬通路）显著缓解脓毒症诱导的骨骼肌萎缩。研究发现脓毒症患者血浆IL-6水平与疾病严重程度和肌肉萎缩程度呈正相关，为STAT3靶向治疗提供了重要临床依据。
脓毒症作为一种危及生命的器官功能障碍综合征，每年导致全球约1100万人死亡，其中骨骼肌萎缩是其最严重的并发症之一。患者会出现全身衰竭和虚弱，严重影响生存率和功能恢复。目前临床尚无针对脓毒症相关肌肉萎缩的特效药物，这成为重症医学领域亟待突破的难题。
在《Scientific Reports》发表的最新研究中，Ono Yuko等人深入探讨了STAT3信号通路在脓毒症相关骨骼肌萎缩中的作用机制。研究人员通过巧妙的实验设计，在动物模型、细胞水平临床观察三个层面展开系统性研究。在技术方法上，团队采用盲肠浆液注射建立小鼠脓毒症模型，利用RNA测序（RNA-seq）分析骨骼肌基因表达谱，通过蛋白质印迹（Western blot）和免疫荧光染色检测信号通路活性，并前瞻性收集了67例脓毒症患者的临床数据进行分析。
验证盲肠浆液诱导的脓毒症模型
研究人员通过盲肠浆液注射成功建立小鼠脓毒症模型，发现细菌可浸润至胫前肌组织，其中约半数為革兰氏阴性菌。脓毒症严重程度依赖性地导致小鼠食欲减退、胫前肌重量减轻和握力下降，同时伴随体温降低和脓毒症评分升高。组织学分析显示骨骼肌纤维出现剂量依赖性萎缩。
脓毒症激活小鼠骨骼肌中的IL-6/STAT3信号以及泛素-蛋白酶体降解和自噬通路
RNA测序分析发现脓毒症组有4,252个差异表达基因，其中IL-6/STAT3信号通路、泛素-蛋白酶体系统和自噬系统相关基因显著上调。脓毒症严重程度依赖性地升高了血浆和胫前肌中IL-6、TNF-α水平，增加了STAT3磷酸化，并激活了肌肉特异性泛素连接酶MuRF1和atrogin-1/MAFbx的表达。同时，自噬标志物LC3B-II/LC3B-I比率增加，LC3B斑点形成增多，表明自噬通路也被激活。
LPS直接激活泛素-蛋白酶体和自噬系统诱导C2C12肌管萎缩
体外实验表明，LPS处理能直接减少C2C12肌管直径和融合指数，降低肌球蛋白重链表达。LPS剂量依赖性地增加IL-6和TNF-α mRNA表达，激活STAT3信号，上调MuRF1和atrogin-1/MAFbx蛋白表达，并增加LC3B-II/I比率和LC3B斑点形成，说明病原体相关分子可直接诱导肌管萎缩而不依赖免疫系统。
C188-9改善小鼠脓毒症相关肌肉萎缩
药理抑制STAT3信号通路的小鼠实验中，C188-9治疗显著逆转了脓毒症诱导的胫前肌萎缩和握力下降，降低了脓毒症评分，挽救了肌纤维萎缩。尽管C188-9不影响IL-6和TNF-α的分泌，但有效抑制了STAT3信号激活及其下游靶点MuRF1和atrogin-1/MAFbx的蛋白表达，而对自噬通路影响有限。
C188-9通过减少STAT3和泛素-蛋白酶体通路激活减轻LPS诱导的C2C12肌管萎缩
在C2C12肌管中，C188-9预处理逆转了LPS诱导的肌管直径减小和肌球蛋白重链表达下降，抑制STAT3激活和泛素连接酶蛋白表达，但对自噬通路无显著影响，与体内实验结果一致。
ICU入院患者血浆IL-6水平与脓毒症严重程度和肌肉萎缩的相关性
临床研究显示，脓毒症休克患者血浆IL-6水平显著高于普通脓毒症患者。IL-6水平与SOFA评分、乳酸、肌酸激酶、C反应蛋白和降钙素原呈正相关。更重要的是，入院时IL-6水平与腰大肌指数下降百分比显著相关，且高肌肉萎缩组患者2年生存率显著降低。
研究结论表明，脓毒症通过激活IL-6/STAT3轴，上调泛素-蛋白酶体系统和自噬通路，导致骨骼肌萎缩。STAT3特异性抑制剂C188-9主要通过抑制泛素-蛋白酶体降解通路缓解肌肉萎缩，而对自噬通路影响较小。临床数据进一步证实IL-6水平与脓毒症严重程度和肌肉萎缩程度相关，为STAT3靶向治疗提供了转化医学依据。
这项研究的重要意义在于首次系统阐明了STAT3信号通路在脓毒症相关骨骼肌萎缩中的核心作用，并通过多层面验证了药理抑制STAT3的治疗潜力。研究不仅揭示了脓毒症中骨骼肌萎缩的分子机制，还为临床开发新的治疗策略提供了重要靶点。尤其值得注意的是，研究在证明STAT3抑制有效性的同时，发现其对自噬通路影响有限，这可能有助于避免广泛抑制自噬带来的不良反应，为精准治疗提供了新思路。
