《International Journal of Molecular Sciences》：Efavirenz Interacts with Hormones Involved in Appetite and Satiety, Affecting Body Weight in Mice
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本综述系统探讨了依非韦伦（EFV）通过影响下丘脑食欲调节激素（如ghrelin、leptin）及其受体（GHS-R1a、NPYR1），导致小鼠食欲亢进、代谢紊乱（如高甘油三酯血症）及体重异常变化的神经内分泌机制，为抗逆转录病毒治疗（ART）相关代谢后遗症提供新的病理生理学视角。
引言
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染曾导致患者出现消耗综合征，表现为体重显著下降及脂肪重分布。随着联合抗逆转录病毒治疗（cART）的应用，患者生存期延长，但部分抗病毒药物（如依非韦伦，EFV）却可能引发体重增加及代谢异常。EFV作为非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），虽具良好药代动力学特性，但其神经系统及代谢副作用备受关注。本研究旨在探索EFV对健康CD1小鼠食欲-饱腹调节通路的直接影响，通过分析血清及下丘脑相关激素水平，揭示其体重调控机制。
体重与代谢谱
经过36天EFV（10 mg/kg）灌胃处理后，小鼠体重显著下降（单向方差分析，F35,540= 1.470；p < 0.05），同时内脏脂肪堆积现象明显。代谢指标显示，EFV组甘油三酯（F4,4= 1.481；p < 0.05）和胆固醇（F4,4= 2.581；p < 0.05）水平升高，但血糖未出现显著变化（F4,4= 5.250；p > 0.05）。这一矛盾现象提示EFV可能通过促进脂解作用或影响能量分配导致体脂异常积累。
食欲信号与进食行为
尽管每日摄食量无统计学差异，EFV组小鼠从第20天起呈现进食量增加趋势。蔗糖偏好实验（SPT）进一步证实EFV组小鼠对蔗糖的偏好性显著增强（第1天：F4,4= 1.114；p < 0.01；第2天：F4,4= 1.646；p < 0.01），表明其奖赏系统可能被激活。激素检测发现，血清饥饿素（ghrelin）水平显著上升（F2,2= 1.333；p < 0.0001），下丘脑中生长激素促分泌受体1a（GHS-R1a）（F3,3= 6.705；p < 0.0001）和神经肽Y受体1（NPYR1）（F4,3= 1.628；p < 0.001）表达均升高。这些结果共同说明EFV通过增强促食欲信号通路刺激进食动机。
瘦素与饱腹感调控
EFV组小鼠血清瘦素（leptin）水平升高（F2,2= 1.708；p < 0.05），但可溶性瘦素受体（sOB-R）无显著变化（F2,2= 27.43；p = 0.07）。值得注意的是，下丘脑局部瘦素水平反而降低（F2,2= 5.754；p < 0.05）。游离瘦素指数（FLI）分析显示，尽管总瘦素升高，其生物活性未受明显抑制，说明饱腹感缺失并非体重下降的主因。这一现象可能与高ghrelin水平对下丘脑瘦素信号的负反馈抑制有关。
讨论
本研究首次在健康动物模型中揭示EFV单独作用对食欲-饱腹通路的干扰机制。EFV通过上调ghrelin-GHS-R1a/NPYR1轴促进食欲，同时可能通过影响5-羟色胺（5-HT）系统（如杏仁核区域）强化进食奖赏效应。体重下降伴随内脏脂肪堆积的现象提示EFV可能引发骨骼肌或骨量流失，这与临床报道的含EFV方案治疗者出现骨密度（BMD）下降及脂肪代谢异常相符。此外，EFV的代谢个体差异可能与CYP2B6基因多态性相关，导致血药浓度升高及副作用风险增加。
材料与方法
实验采用12-14周龄健康CD1雄性小鼠，随机分为EFV处理组（10 mg/kg）和蒸馏水对照组，连续灌胃36天。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清ghrelin、leptin及sOB-R浓度，RT-PCR分析下丘脑GHS-R1a和NPYR1 mRNA表达。代谢指标采用便携式分析仪检测，统计学处理使用GraphPad Prism 6.0软件。
结论
慢性EFV暴露通过激活下丘脑食欲信号通路（ghrelin/GHS-R1a/NPYR1）引起小鼠食欲亢进及代谢紊乱，但体重不增反降，提示能量消耗机制可能同时被激活。该研究为ART相关代谢并发症的机制研究提供了重要实验依据，后续需进一步探索EFV对能量平衡的具体调控途径。
