CRHR1基因拷贝数变异与慢性病毒感染及年龄作为SARS-CoV-2感染后成人认知障碍的相关性研究

《Current Issues in Molecular Biology》：CRHR1 Gene Copy Number Variations, Chronic Viral Infections, and Age as Correlates of Cognitive Impairment in Adults After SARS-CoV-2 Infection

本综述探讨了促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRHR1）基因拷贝数变异（CNVs）、慢性病毒感染（如HSV-1、HSV-2、甲型肝炎）及年龄与SARS-CoV-2感染后成人认知障碍的关联。研究发现，CRHR1基因特定外显子（如Exon 1和Exon 11）的CNVs与客观认知功能受损（通过MoCA和RBANS评估）显著相关，而主观认知抱怨则主要与抑郁症状（PHQ-9）相关。研究强调了区分主观与客观认知障碍的重要性，并为应激相关遗传易感性在长新冠认知症状中的作用提供了新见解。

　　

1. 引言

2019年12月至2023年5月期间，SARS-CoV-2病毒引发的全球大流行导致部分患者出现神经系统后遗症，包括认知障碍和抑郁症状。约20%的MERS-CoV感染者和33%的COVID-19康复者存在执行功能受损，而急性期COVID-19患者中高达84%的住院者报告轻度认知障碍。抑郁症状在康复者中发生率达30–40%，且与主观认知抱怨密切相关。个体差异提示遗传因素可能参与调控，其中CRHR1基因作为下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的关键调节因子，因其在应激反应和神经内分泌中的核心作用成为重点研究对象。本研究聚焦CRHR1基因的拷贝数变异（CNVs）——相比单核苷酸多态性（SNPs），CNVs可能通过改变基因剂量或外显子结构产生更显著的功能影响，进而探讨其与感染后认知预后的关联。

2. 材料与方法

研究设计为病例对照试验，纳入162名19-74岁（中位年龄43岁）的亚美尼亚籍SARS-CoV-2康复者，通过蒙特利尔认知评估（MoCA）和可重复神经心理状态量表（RBANS）评估客观认知功能，同时采用自制问卷和患者健康问卷（PHQ-9）评估主观认知抱怨及抑郁症状。基因分析采用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）技术检测CRHR1基因的5个外显子（Exon 1₂₁₀、Exon 1₂₂₉、Exon 8、Exon 11、Exon 14）的CNVs，并统计血清病毒抗体（HSV-1/2、CMV、EBV、甲/乙/丙型肝炎、HIV）及维生素B₁₂、B₉、D水平。数据分析使用Logistic回归和线性回归模型，控制年龄、性别等混杂因素。

3. 结果

3.1. CRHR1基因CNVs与认知障碍

Exon 1₂₁₀缺失（6%纯合、52%杂合）和Exon 11缺失（64%杂合）与客观认知损伤显著相关（p < 0.01），而Exon 1₂₂₉缺失（79%纯合）无显著关联。Exon 8缺失（83%杂合）仅在与MoCA评分相关时呈现趋势（p = 0.003），Exon 14缺失（77%杂合）的关联性未达预设显著性阈值。值得注意的是，所有CRHR1 CNVs均与主观认知抱怨无显著相关性，提示遗传变异主要影响客观认知功能。

3.2. 其他风险因素分析

年龄与MoCA评估的认知损伤相关（p = 0.013），而性别无显著影响。HSV-1、HSV-2和甲型肝炎病毒血清阳性与客观认知障碍显著相关（p < 0.05），但CMV、EBV、乙/丙型肝炎、HIV及维生素水平未显示显著关联。抑郁症状与客观认知损伤无关，但与主观认知抱怨强烈相关（OR = 1.12, p = 0.00078），表明主观“脑雾”更可能反映情绪状态而非真实神经认知缺损。

3.3. 抑郁症状的混杂作用

女性更易出现抑郁症状（p = 0.008），但抑郁与CRHR1 CNVs、维生素缺乏或其他病毒感染无直接关联。多变量分析进一步证实抑郁是主观认知抱怨的独立预测因子。

4. 讨论

CRHR1基因CNVs可能通过调控HPA轴应激反应影响神经炎症与突触可塑性，从而增加SARS-CoV-2感染后的认知脆弱性。Exon 1₂₁₀和Exon 11缺失涉及CRH结合域及G蛋白偶联区，可能破坏受体功能。慢性病毒感染（如HSV-1）或许与SARS-CoV-2协同诱发神经炎症，但需进一步研究区分主动感染与既往暴露的效应。主观与客观认知障碍的分离凸显临床评估中需结合客观神经心理测试，避免将抑郁相关主观症状误判为器质性损伤。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或可改善主观认知症状，但CRHR1变异对治疗反应的调节尚不明确。

5. 结论

CRHR1基因CNVs（尤其Exon 1₂₁₀和Exon 11）与SARS-CoV-2感染后客观认知损伤相关，而主观认知抱怨主要由抑郁症状驱动。研究强调遗传易感性与心理因素在长新冠认知症状中的差异化作用，为针对性干预策略提供了理论基础。