《TRENDS IN Immunology》：Decoding brain border immunity to enable future therapeutic avenues
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这篇综述系统阐述了脑边界免疫（brain border immunity）的前沿研究，颠覆了传统“免疫豁免”认知。文章指出脑膜（meninges）、血脑屏障（BBB）、脉络丛（ChP）和颅骨骨髓（SBM）构成动态免疫界面，通过脑脊液（CSF）循环、淋巴引流和细胞迁移形成“外周-脑轴”免疫网络。新兴成像（如双光子显微镜）和多组学技术揭示了这些界面在抗原采样、免疫细胞招募和神经免疫信号传递中的精密调控机制，为靶向干预神经炎症、神经退行性疾病等提供了新范式——通过调节边界免疫而非侵入脑实质，有望实现精准神经免疫治疗。
脑边界免疫：从孤立屏障到动态界面
传统观点认为中枢神经系统（CNS）是免疫豁免区，但近年研究发现脑边界区域（脑膜、血脑屏障、脉络丛、颅骨骨髓）构成活跃的免疫界面。这些区域通过特异性细胞群落、迁移路径和微环境信号，协调外周与脑实质的免疫对话。例如，颅骨骨髓通过骨通道直接向脑膜输送髓系细胞，而脑脊液中的信号可反向调控骨髓造血功能，形成双向免疫调节网络。
脑膜：CNS免疫监视的门户
脑膜三层结构（硬脑膜、蛛网膜、软脑膜）不仅是机械保护层，更是免疫细胞聚集地。硬脑膜沿静脉窦分布淋巴样组织（DALTs），含B细胞滤泡、T细胞区和高内皮微静脉，支持抗原呈递。蛛网膜屏障细胞（ABCs）通过紧密连接分隔硬脑膜与蛛网膜下腔，但其通透性可被炎症或衰老改变。脑膜淋巴管将CNS抗原与免疫细胞引流至颈深淋巴结，连接CNS与系统免疫。最新成像技术显示，肥大细胞在蛛网膜袖套出口点（ACEs）通过组胺调节局部通透性，促进中性粒细胞招募。
血脑屏障：动态免疫界面
血脑屏障由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足构成神经血管单元（NVU）。血管周围间隙（PVSs）作为脑脊液-间质液交换通道，富含可自我更新的血管周围巨噬细胞（PVMs），后者表达MHC-II并调控血管完整性。炎症时，内皮细胞上调ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，引导淋巴细胞跨内皮迁移。类器官芯片模型证实，趋化因子梯度与机械力共同调控免疫细胞穿越过程。靶向NF-κB或STAT信号通路可减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的免疫细胞浸润。
血-脑脊液屏障：脉络丛的免疫枢纽作用
脉络丛上皮细胞通过紧密连接形成血-脑脊液屏障，其基质内含巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和T细胞。顶端分布的丛上皮细胞（epiplexus cells）具吞噬功能，而cDC1亚型可能维持免疫耐受。新发现的脉络丛基底屏障细胞（BBCs）通过表达Cldn-11和ZO-1封闭基质与脑脊液腔。双光子显微镜显示，免疫细胞可经脉络丛顶端特化结构或基底屏障途径进入脑脊液，在卒中或EAE模型中，CCR6+Th17细胞经此募集。
颅骨骨髓：脑定向免疫的储备库
颅骨骨髓通过骨通道与硬脑膜直接连通，避免系统循环。这些通道允许髓系细胞快速迁移至脑膜，而脑脊液中的细胞因子（如IL-1β）可激活骨髓造血干细胞（HSPCs），倾向性分化为单核/中性粒细胞。命运映射实验显示，颅骨骨髓来源细胞具有独特转录特征（如CXCR4、CCR2）。在细菌性脑膜炎模型中，颅骨骨髓感知脑脊液信号后加速髓系生成，局部干预此轴可减轻神经炎症。
技术革新推动边界免疫解析
双光子活体显微镜（2P-IVM）直接观测免疫细胞在脑膜血管或骨通道中的爬行；光片显微镜实现组织透明化后的3D免疫生态位重建；单细胞与空间转录组（如Visium、MERFISH）揭示脉络丛上皮-基质分区及脑膜免疫细胞空间组织。类器官与器官芯片模型模拟血-脑脊液屏障功能，结合荧光报告小鼠（如VE-cadherin-GFP）实现长效追踪。
治疗前景与挑战
增强脑膜淋巴引流（如VEGF-C）可改善Aβ清除；纳米颗粒鞘内注射靶向脑膜免疫群落；颅骨骨髓局部干预避免系统免疫抑制。但人类与小鼠在脑膜淋巴密度、颅骨骨髓分区等方面存在差异，需开发人源化模型。未来需明确各边界在神经退行性疾病早期的免疫变化，以及如何平衡免疫监视与病理炎症。
