MACFIV：针对弱工具与多效性基因的非线性因果推断新框架及其在BMI-高血压关系中的应用

《Briefings in Bioinformatics》：MACFIV: a novel framework for nonlinear causal inference in the body mass index–hypertension relationship with many weak and pleiotropic genetic instruments

本研究针对非线性因果推断中弱工具变量和水平多效性导致的估计偏差问题，提出了基于模型平均控制函数的工具变量回归框架（MACFIV）。通过两阶段估计策略，第一阶段采用模型平均技术减少弱工具偏差，第二阶段运用SCAD惩罚识别无效工具，成功揭示了BMI与高血压之间的非线性因果关系。该方法为复杂遗传背景下的因果推断提供了稳健的解决方案。

　　

在生物医学研究中，准确识别暴露因素与健康结局之间的因果关系对于理解疾病机制和制定干预策略至关重要。传统因果推断方法通常假设变量间存在线性关系，然而越来越多的证据表明生物性状间的真实关系往往呈现非线性特征。当工具变量集中包含大量弱工具（weak instruments）和具有多效性（pleiotropy）的遗传工具时，准确捕捉这些非线性关系变得尤为困难。

工具变量（IV）方法作为因果推断的重要工具，需要满足三个关键假设：与暴露因素相关、不直接影响结局变量、与混杂因素无关。然而在实际应用中，遗传工具常存在弱关联或违反排除限制条件的情况。特别是在使用全基因组关联研究（GWAS）筛选的大量单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量时，往往面临"弱工具变量"和"无效工具变量"的双重挑战。现有方法大多通过预筛选排除问题工具，但这种方式可能损失有价值的信息。

针对这一难题，复旦大学的研究团队在《Briefings in Bioinformatics》上发表了题为"MACFIV: a novel framework for nonlinear causal inference in the body mass index-hypertension relationship with many weak and pleiotropic genetic instruments"的研究论文。该研究开发了一种新型的模型平均控制函数工具变量回归框架，专门用于解决复杂遗传工具情境下的非线性因果推断问题。

研究方法上，作者主要采用了模型平均技术（model averaging）来控制弱工具变量带来的偏差，通过Mallows准则确定最优权重组合。在第二阶段采用B样条（B-spline）逼近非线性函数，并运用平滑削边绝对偏离惩罚（SCAD penalization）来识别和处理多效性工具变量。研究使用了社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究队列的8734名个体的BMI、血压数据和152个SNP信息进行实证分析。

材料与方法

非线性因果效应建模

研究采用结构方程模型框架，其中暴露变量x与工具变量g的关系为x=g^Tγ+v，结局变量y与暴露变量的关系为y=f(x)+g^Tα+u。重点关注边际效应函数f'(x)的估计，该函数代表暴露对结局的瞬时因果效应。

边际效应函数估计

使用B样条基函数逼近未知函数f(x)，通过两阶段控制函数方法进行估计。第一阶段采用模型平均技术处理弱工具变量问题，构建Q个嵌套模型并通过Mallows准则确定最优权重。第二阶段通过SCAD惩罚回归识别无效工具变量并估计非线性关系。

模拟研究结果

无效工具变量数量变化的影响

当无效工具变量比例从0增加到40%时，MACFIV方法始终保持较低的估计偏差和均方根误差（RMSE），而传统方法如DeepIV、PolyMR和CF随着无效工具比例增加表现出明显恶化的估计性能。

样本量对估计性能的影响

随着样本量从200增加到10000，MACFIV的估计精度稳步提升，在大样本条件下表现出良好的渐近性质，验证了方法的理论性质。

工具变量数量变化的影响

当工具变量数量从50增加到200时，MACFIV保持稳定的估计性能，而其他方法在工具变量数量较少时表现出较大的变异性。

强弱工具变量比例变化的影响

随着强工具变量比例从20%增加到80%，所有方法的估计误差均有所下降，但MACFIV在绝大多数情况下仍保持最优性能，特别是在全弱工具变量情境下优势更加明显。

实际数据应用结果

BMI与血压的因果关系

应用MACFIV方法分析ARIC数据，发现BMI与收缩压（SBP）呈正向关联但斜率逐渐减小，而与舒张压（DBP）的关系呈现明显的非线性特征，在BMI≈33.41 kg/m²处存在转折点。

非线性关系形态

BMI与SBP的关系表现为单调递增但增速递减，而BMI与DBP的关系在临界点前后呈现相反的变化趋势，这一发现为肥胖与高血压关系的复杂性提供了新的证据。

模型拟合优度检验

残差分析显示MACFIV方法充分捕捉了数据中的非线性趋势，残差分布接近正态，Q-Q图表明模型假设合理，验证了方法的有效性。

讨论与结论

本研究提出的MACFIV框架有效解决了非线性因果推断中弱工具变量和多效性工具变量带来的挑战。方法的主要优势体现在三个方面：首先，模型平均技术的应用减少了弱工具变量导致的估计偏差；其次，SCAD惩罚回归有效识别了无效工具变量；最后，B样条逼近提供了灵活的非线性关系建模能力。

理论分析表明，MACFIV估计量具有良好的渐近性质，模拟研究验证了方法在有限样本下的优越性能。实际数据分析揭示了BMI与血压之间复杂的非线性关系，特别是DBP在高度肥胖个体中出现的转折现象，这对临床实践具有重要启示。

研究的创新点在于将模型平均思想与控制函数框架相结合，专门针对遗传研究中常见的复杂工具变量情境进行优化。相比传统的孟德尔随机化方法和新兴的深度学习技术，MACFIV在保持统计可解释性的同时，提供了可靠的因果效应估计和统计推断基础。

未来研究方向包括将方法扩展到汇总数据层面、考虑更灵活的第一阶段模型设定、以及开发针对非线性关系的特异性检验方法。此外，工具变量间的相关性处理、样本外预测等问题也值得进一步探索。

MACFIV框架为生物医学研究中的复杂因果推断问题提供了有力的方法论工具，特别是在需要处理非线性关系和复杂遗传工具的研究场景中具有广泛的应用前景。该研究推动了因果推断方法学的发展，为精准医学和公共卫生研究提供了新的分析思路。