《Journal of Hazardous Materials Advances》：Unveiling the endocrine-disrupting chemicals-lung adenocarcinoma in never-smokers: A mixture exposure and network toxicology study
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本研究针对不吸烟者肺腺癌（LUAD）发病率持续上升但病因不明的现状，首次采用混合暴露评估与网络毒理学相结合的方法，系统探讨了内分泌干扰物（EDCs）与LUAD的关联及机制。研究发现烷基酚（特别是4-叔辛基酚）和双酚类（尤其是双酚A）是LUAD的关键风险因素，其作用机制主要涉及配体-受体相互作用、细胞增殖和内分泌相关通路，而非系统性炎症。该研究为不吸烟人群LUAD的预防提供了新的靶点和科学依据。
在全球癌症死亡率中，肺癌始终高居榜首，而肺腺癌（LUAD）作为不吸烟者（LCINS）中最常见的肺癌亚型，其发病率正呈现稳步上升趋势。尤其值得关注的是，这类患者以女性为主，其病因学和组织病理学特征与吸烟相关肺癌存在明显差异。虽然二手烟和遗传易感性等已知风险因素对LCINS的发生有一定贡献，但新兴环境内分泌干扰物（EDCs）的作用尚未明确。EDCs广泛存在于消费品和环境介质中，具有干扰激素信号和促进致癌的潜力，然而关于EDCs混合暴露对不吸烟者LUAD风险的具体贡献及其潜在毒理学机制，目前仍缺乏系统性的研究。
为了填补这一研究空白，来自广州医科大学公共卫生学院化学致癌研究所的研究团队在《Journal of Hazardous Materials Advances》上发表了一项创新性研究。该研究首次整合流行病学方法和功能富集分析，全面探讨了混合EDC暴露与不吸烟者LUAD风险之间的关联。
研究人员开展了一项病例对照研究，招募了196例LCINS患者（包括166例LUAD）和191例健康对照。他们通过超高效液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS/MS）定量测定了五类19种EDCs的血清浓度，包括烷基酚、双酚类、对羟基苯甲酸酯类、二苯甲酮类和抗菌剂。研究采用单暴露模型（经FDR校正的逻辑回归）和混合暴露模型（广义加权分位数和回归，gWQS）评估关联性，并通过网络毒理学方法阐明通路和枢纽基因。
研究结果揭示，EDC混合物与不吸烟者LUAD风险呈显著正相关，其中Σ烷基酚（OR = 1.34，q < 0.05）和Σ双酚类（OR = 1.28，q < 0.05）是主要贡献类别，4-叔辛基酚（4-tert-OP）和双酚A（BPA）被确定为关键驱动因子。虽然中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）与LCINS风险存在剂量依赖关系（OR = 1.38，P = 0.007），但未观察到关键EDCs与NLR之间存在交互作用（Pinteraction> 0.05）或中介效应（Pmediation> 0.05）。整合网络毒理学分析揭示了4-tert-OP/BPA诱导LUAD的两大机制轴，包括配体-受体相互作用、细胞增殖、内分泌和癌症相关通路。枢纽基因分析发现ESR1、AKT1、CASP3和PTGS2是BPA-LUAD关联的核心基因，而AKT1、PTGS2、ESR1、MMP9、HSP90AA1和BCL2与4-tert-OP和LUAD的相互作用有关。这些枢纽基因在LUAD组织中表达升高，且与不良预后相关（HR > 1，P < 0.05）。
主要技术方法
本研究基于来自河南省肿瘤医院的387名参与者（196例LCINS病例和191例匹配对照）的社区非职业人群队列。关键实验技术包括：使用UHPLC-MS/MS进行19种EDCs的血清浓度定量分析；采用广义加权分位数和回归（gWQS）和分位数g计算（QGcomp）评估混合物效应；通过限制性立方样条（RCS）分析暴露-反应关系；利用网络毒理学方法（包括Cytoscape枢纽基因分析和KEGG通路富集分析）揭示分子机制；基于TCGA-LUAD和GTEx数据的基因集变异分析（GSVA）进行表达验证。
3.1 参与者特征和EDC分布模式
研究人群以女性为主（总体71.8%，对照组71.2%），LUAD占LCINS病例的84.7%。与对照组相比，LCINS病例年龄更大，且表现出不同的EDC分布特征，Σ烷基酚（24.07 vs. 14.38 ng/mL）、Σ双酚类（10.61 vs. 8.02 ng/mL）和Σ二苯甲酮类（63.86 vs. 50.87 ng/mL）的中位水平更高。在炎症标志物中，仅NLR表现出显著差异（LCINS：2.31 vs. 对照：1.98）。
3.2 单暴露EDC风险关联
在单暴露模型中，Σ烷基酚和Σ双酚类与LCINS和LUAD风险呈显著正相关。具体而言，4-tert-OP和BPA水平升高与LCINS和LUAD风险增加相关。暴露-反应关系分析进一步证实了这些关联。
3.3 EDCs的混合效应
WQS分析表明，五类EDC混合物与LCINS和LUAD风险呈正相关。Σ双酚类和Σ烷基酚是主要贡献类别，合计权重超过85%。个体EDCs的WQS分析显示4-tert-OP和BPA是这两个类别中具有最高正权重的关键风险EDCs。
3.4 系统性炎症关联
在八种系统性炎症生物标志物中，仅NLR与肺癌风险增加显著相关。NLR-LCINS关联在RCS分析中得到进一步验证，显示出阈值效应（临界点：NLR = 1.638）。
3.5 NLR在EDC-LCINS关系中的作用
在高NLR（>1.638）组中，无论是集体考虑（EDCs混合物、Σ烷基酚、Σ双酚类）还是单独考虑（4-tert-OP和BPA）的EDCs，均与LCINS和LUAD风险呈正相关。然而，未检测到显著的交互作用或NLR的中介效应。
3.6 关键EDCs的网络毒理学
BPA和4-tert-OP与LUAD的共同靶点基因的KEGG富集分析确定了几个重要的信号通路，配体-受体相互作用、细胞增殖、内分泌和癌症相关通路位列前10条富集通路。枢纽基因分析确定了BPA的6个枢纽基因（AKT1、PTGS2、ESR1、MMP9、HSP90AA1和BCL2）和4-tert-OP的4个枢纽基因（ESR1、AKT1、CASP3和PTGS2）。这些枢纽基因在肿瘤组织中表达显著升高，且与患者不良生存率相关。
研究结论强调，烷基酚（特别是4-tert-OP）和双酚类（尤其是BPA）是不吸烟者LUAD的关键风险因素，其作用机制主要通过内分泌干扰和致癌通路，而非系统性炎症。识别出的枢纽基因可能作为EDC相关LUAD风险分层的潜在生物标志物。这些发现强调了识别易感人群和制定针对性干预措施以减轻不吸烟者LUAD负担的必要性。该研究为理解EDCs在LUAD发病机制中的作用提供了新的机制见解，并为未来预防策略的开发指明了方向。
