功能性成像揭示了原发性抗磷脂综合征中的脑微血管功能障碍：病理生理学见解及转化医学意义

《Journal of the Neurological Sciences》：Functional imaging reveals cerebral microvascular dysfunction in primary antiphospholipid syndrome: Pathophysiologic insights and translational implications

抗磷脂综合征（PAPS）患者脑功能影像学研究显示，即使无结构神经影像异常或临床症状，SPECT及SPM分析均发现双额颞叶皮质一致性低血流灌注，提示微血管功能障碍和神经免疫机制可能介导的亚临床脑损伤，为早期干预提供影像学依据。

　　

A. Mameli|L. Indovina|F. Cocciolillo|A. Serra|F. Marongiu|D. Barcellona

意大利卡利亚里大学医学科学与公共卫生系

摘要

原发性抗磷脂综合征（PAPS）是一种自身免疫性血栓炎症性疾病，主要表现为反复发作的动脉和静脉血栓形成以及持续升高的抗磷脂抗体（aPL）。除了经典的血管表现外，PAPS患者还可能出现一系列神经精神症状，包括认知障碍、情绪紊乱和注意力缺陷，而这些症状往往在结构性神经影像学检查中未见明显的缺血性病变。在这项研究中，我们分析了25名明确诊断为PAPS的患者的数据，这些患者接受了单光子发射计算机断层扫描（SPECT）并结合统计参数映射（SPM）技术进行成像分析。与年龄和性别匹配的对照组相比，PAPS患者表现出双侧额顶叶皮层的一致性脑灌注不足，这一现象与临床神经表现或MRI结果无关。这些异常提示可能存在由慢性内皮功能障碍、补体激活和aPL诱导的神经炎症级联反应所介导的功能性微血管损伤。我们的发现支持这样的假设：PAPS中的脑部受累不仅限于血栓形成，还涉及免疫介导的微血管和神经胶质细胞调节异常。本研究强调了功能性成像在揭示亚临床脑功能障碍方面的价值，并提出了一个神经免疫学框架，以帮助理解和管理PAPS患者的认知及精神症状。早期识别这些变化可能为治疗干预提供机会，从而避免不可逆的神经元损伤。

引言

抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性血栓炎症性疾病，其特征是持续存在抗磷脂抗体（aPL），如狼疮抗凝剂（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白I（anti-β2GPI），并常伴有血栓或产科并发症[1]。虽然传统上认为APS主要影响大血管，但越来越多的证据表明，该疾病也可能通过微循环功能障碍、免疫介导的损伤和内皮激活等机制影响中枢神经系统（CNS）[2]。 APS的神经学表现范围广泛，从缺血性中风和短暂性脑缺血发作到癫痫发作、舞蹈病、认知障碍和精神症状都有报道[3]。然而，在许多情况下，尤其是那些仅有轻微认知症状或非血栓性神经症状的患者中，结构性影像学检查（如MRI）可能显示正常结果[4]。这种诊断上的空白凸显了需要替代方法来检测早期或亚临床的脑部受累。在这种情况下，单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等功能性成像技术成为有前景的工具。通过评估区域性脑血流量（rCBF），SPECT可以揭示提示潜在微血管异常或免疫介导的神经血管调节改变的灌注不足模式[5]。多项研究表明，系统性红斑狼疮（SLE）患者，包括有神经精神症状的患者，即使MRI未见结构性病变，也存在灌注缺陷[6][7][8]。然而，在APS中，关于脑灌注异常的数据仍然有限，其临床意义尚未得到充分理解[9]。 最近的研究表明，aPL可以直接影响内皮细胞，促进血小板活化，并引发血脑屏障（BBB）功能障碍[10][11][12]。这些机制可能导致区域性脑灌注不足和轻微的神经元损伤，这可能解释了一些aPL阳性患者出现的认知和行为变化[13]。 在这篇综述中，我们总结了目前关于APS患者脑功能异常的知识，重点关注SPECT成像所检测到的脑灌注不足现象。我们还分析了一组25名aPL阳性患者的数据，尽管他们的常规影像学检查未见明显异常，但仍表现出一致的脑灌注不足证据。随后，我们讨论了这些发现对诊断、风险分层和治疗管理的影响。

方法

我们评估了25名PAPS患者（18名女性和7名男性），他们根据2006年修订的APS标准被确诊为抗磷脂综合征[43]，并接受了锝-铯（Tc-ECD）SPECT和MRI检查。 所有患者均接受了抗凝治疗，并在我们的血栓中心接受常规随访和管理。该队列包括11名有动脉事件（缺血性中风或短暂性脑缺血发作）的患者和14名有静脉血栓栓塞（VTE）的患者。所有患者均接受了全面的aPL检测。

关键发现总结

总体而言，PAPS患者的脑部受累情况具有异质性，从局灶性病变到弥漫性皮质灌注不足都有发现，后者与微血管损伤一致。静脉亚组中异常SPECT结果的较高频率支持了PAPS中存在独特微血管表型的观点，这可能反映了亚临床的内皮功能障碍，而非明显的大血管血栓形成。

转化医学意义和治疗考虑

功能性成像揭示的PAPS患者中广泛存在的亚临床脑灌注不足具有重要的转化医学意义。与明显的脑血管事件不同，这些微血管改变通常无法通过常规影像学方法检测到，且可能先于神经症状或结构性损伤出现。这支持了这样的假设：在PAPS中，神经免疫机制而非单纯的血栓形成是导致中枢神经系统（CNS）功能障碍的主要因素。

神经免疫学视角与脑灌注不足的临床意义

我们的研究表明，无论患者的临床表型如何，或MRI是否显示明显的缺血性病变，SPECT成像均能检测到PAPS患者中普遍存在的脑灌注不足。这一发现扩展了我们对PAPS中CNS受累的理解，揭示了超出经典血栓事件范围的脑微循环亚临床功能改变。这些发现与抗磷脂综合征的相关理论一致。

作者贡献声明 A. Mameli：撰写初稿、研究设计、概念构思。 L. Indovina：方法学设计、数据分析。 F. Cocciolillo：软件选择、方法学指导。 A. Serra：软件使用、方法学指导、数据分析。 F. Marongiu：撰写修订稿、监督工作、验证结果、概念构思。 D. Barcellona：撰写修订稿、验证结果、监督工作、概念构思。