《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：The liver as a metabolic and immune hub in Alzheimer’s disease: From mechanisms to therapeutic opportunities
编辑推荐：
本综述系统阐述肝脏通过肝-脑轴在阿尔茨海默病（AD）中的核心作用，重点揭示了肝源性肝因子（如FGF21、IGF-1）、炎症介质及代谢产物在调控Aβ/tau清除、神经炎症、胰岛素抵抗及脂代谢中的机制，并探讨了通过生活方式（如运动、饮食）和药物靶向该轴为AD防治提供的创新策略。
肝脏——大脑的“远程指挥官”
传统上，阿尔茨海默病（AD）的研究焦点一直集中在大脑。然而，越来越多的证据表明，作为代谢和免疫核心枢纽的肝脏，正扮演着神经退行性变的“沉默伙伴”角色。肝脏与大脑通过肝-脑轴进行双向通讯，共同调控神经生理过程，包括神经递质调节、摄食行为和认知功能。这篇综述将带我们深入了解肝脏如何作为AD的代谢与免疫枢纽，从机制探索走向治疗机遇。
肝-脑轴：沟通的桥梁
肝-脑轴是连接肝脏和大脑的双向通讯网络，主要通过体液通路和神经通路运作。
在体液通路中，肝脏产生或代谢的众多物质能够穿过血脑屏障（BBB），直接调节大脑功能。这些信使主要包括：
- •
肝因子：如胰岛素样生长因子1（IGF-1），对中枢神经系统（CNS）的发育和成熟至关重要；成纤维细胞生长因子21（FGF21），能调节能量代谢并抑制蔗糖和酒精摄入；脂质运载蛋白-2（LCN2），在慢性应激下可穿过血脑屏障诱导焦虑样行为。
- •
炎症介质：作为重要的外周免疫器官，肝脏是循环中白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症介质的主要来源。这些因子会破坏血脑屏障完整性，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，引发神经炎症。
- •
其他生物活性物质：例如，肝脏产生的酮体β-羟基丁酸（BHB）可以穿过血脑屏障，通过抑制组蛋白去乙酰化酶2/3（HDAC2/3）来增强脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，有益于神经发育和认知功能。
在神经通路方面，肝门静脉中的代谢传感器能够实时检测血糖、脂质等代谢物的波动，并通过传入神经纤维将这些信号传递至中枢神经系统。大脑整合信息后，再通过传出纤维将指令发送至肝脏，精确调节葡萄糖和脂质代谢、胆汁分泌以及肝脏再生等多种肝功能。
肝-脑轴在AD中的调控作用
当肝脏功能出现障碍时，肝-脑轴的平衡被打破，从而通过多种机制驱动AD的进展。
病理蛋白的清除与产生
Aβ和tau蛋白的异常积聚是AD的核心病理特征。肝脏是外周Aβ清除的主要器官。肝细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）介导了循环Aβ的内存作用和降解。肝脏功能障碍会显著降低LRP1的表达，同时减少可溶性LRP1（sLRP1）和胰岛素降解酶（IDE）的水平，从而损害外周Aβ的清除能力，导致其在血液和大脑中积聚。
此外，肝脏还通过多种间接方式影响大脑中的Aβ和tau负担。例如，肝脏合成的FGF21和IGF-1能够抑制tau的过度磷酸化和聚集。而肝功能不全时，体内脂多糖（LPS）水平升高，会促进Aβ产生、tau磷酸化和神经炎症。肝脏产生的脂肪酸结合蛋白1（FABP1）水平与脑脊液中总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）含量呈正相关。
神经炎症
神经炎症是加速AD进程的关键因素。生理状态下，肝脏通过分泌FGF21、IGF-1等具有抗炎作用的肝因子来抑制神经炎症。然而，在肝脏疾病中，这些保护性因子减少，而促炎介质（如TNF-α, IL-6）和LCN2等增加，它们破坏血脑屏障，激活大脑中的免疫细胞，引发剧烈的神经炎症反应，加剧AD病理。
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是AD的重要风险因素。肝脏通过分泌肝因子和微小核糖核酸（miRNA）来调节全身胰岛素敏感性。例如，FGF21、BHB等能增强胰岛素敏感性，而胎球蛋白A、硒蛋白P（SELENOP）等则促进胰岛素抵抗。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等肝病中，保护性肝因子减少，而致病性肝因子和miRNA（如miR-34a）表达上调，破坏了胰岛素信号通路，加重全身性胰岛素抵抗，进而影响大脑胰岛素功能，损害突触可塑性和认知。
氧化应激
氧化应激是AD病理的核心环节。正常的肝脏功能对于清除活性氧（ROS）、脂多糖（LPS）和丙二醛（MDA）至关重要。肝脏分泌的FGF21、IGF-1、SELENOP等具有抗氧化作用。肝功能障碍时，抗氧化防御能力减弱，同时LPS、LCN2等促氧化物质增多，以及高氨血症都会导致系统性氧化应激，破坏血脑屏障，并直接对神经元造成氧化损伤。
脂代谢稳态失调
脂质代谢紊乱与AD密切相关。肝脏是全身脂质代谢的中心。
- •
胆固醇代谢：肝脏功能障碍会导致血浆胆固醇和27-羟基胆固醇（27-OHC）水平升高，后者可进入大脑，促进Aβ沉积和tau磷酸化。肝脏合成的载脂蛋白E（ApoE）的不同亚型对AD风险有显著影响，ApoE ε4是重要的遗传风险因素。肝脏大量合成的PCSK9蛋白会促进LRP1的降解，间接影响Aβ的清除。
- •
胆汁酸代谢：胆汁酸是胆固醇的代谢终产物。某些胆汁酸（如牛磺熊去氧胆酸，TUDCA）具有神经保护作用，而另一些（如脱氧胆酸，DCA）则具有细胞毒性。肝脏疾病会改变循环胆汁酸的组成，可能影响AD进程。
- •
脂肪酸代谢：肝脏在脂肪酸代谢中起核心作用。Omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）如DHA具有抗炎、抗氧化作用，而肝脏功能障碍会损害DHA的合成，并增加促炎的花生四烯酸（AA）代谢。
靶向肝-脑轴的治疗潜力
鉴于肝-脑轴在AD中的重要作用，针对该轴进行干预显示出治疗潜力。
- •
运动：长期跑步运动能上调肝脏LRP-1表达，增强库普弗细胞对LPS的清除能力，从而减少脑内Aβ负荷，改善认知。运动还能增加循环中FGF21、BHB和簇集素（clusterin）等肝脏来源的有益因子。
- •
饮食：生酮饮食通过增强肝脏生酮作用，为大脑提供替代能源。地中海饮食能减轻肝脏脂肪变性，改善胰岛素敏感性。一些天然产物，如木犀草素、白藜芦醇、睡茄（Withania somnifera）提取物、番茄红素等，都被发现可以通过改善肝功能、调节肝因子分泌或增强外周Aβ清除来改善AD相关的病理和认知缺陷。
- •
药物：他汀类药物不仅能改善肝脏脂肪变性，还可能通过上调肝细胞LRP1来增强Aβ清除。PCSK9抑制剂可改善脂代谢，在AD模型中显示能减少脑Aβ沉积。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如利拉鲁肽）在改善肝功能的同时，也能减轻脑Aβ负荷和神经炎症。
总结与展望
肝脏作为代谢和免疫的核心枢纽，通过肝-脑轴与大脑进行着密切的双向对话，共同维持着机体的稳态。肝脏功能障碍会打破这种平衡，通过损害病理蛋白清除、加剧神经炎症、胰岛素抵抗、氧化应激和脂代谢紊乱等多种机制，促进AD的发生发展。虽然针对肝-脑轴的治疗策略尚处于早期阶段，但通过合理运动、饮食调整以及改善肝脏代谢和胰岛素敏感性的药物，恢复肝脏功能、增强外周清除能力，为AD的防治提供了新的、充满希望的方向。这一视角突破了传统局限于中枢神经系统的治疗思路，有望实现跨器官的整合性精准干预。
