《Nano Today》：Biomimetic nanomaterial-based strategies for spinal cord injury repair
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脊髓损伤（SCI）的病理生理机制及纳米材料治疗策略研究，系统探讨SCI的神经保护、轴突再生和免疫调节关键靶点，提出纳米材料功能分类框架（靶向药物递送系统、纳米-水凝胶杂交系统、刺激响应型功能纳米颗粒），并重点分析生物合成纳米材料（外泌体、细胞膜涂层系统、脱细胞基质支架）的协同治疗优势及临床转化挑战。
陈瑞莲|蒋璐|滕海波|杨金龙|何文波|张阳|任青青|陈洪旭|范冉冉|徐建国
四川大学华西医院神经外科与神经外科研究所，中国成都610041
摘要
脊髓损伤（SCI）具有显著的临床挑战，其特征是严重的功能障碍和有限的临床干预措施，这主要是由于其复杂的病理微环境和有限的内在再生能力。本综述系统地探讨了SCI的病理生理学机制，重点介绍了神经保护、轴突再生和免疫调节的关键治疗靶点。我们创新性地提出了一个功能分类框架，将合成纳米材料分为三类：（1）靶向药物递送系统；（2）纳米粒子-水凝胶混合系统；（3）响应刺激的功能纳米粒子，有效解决了传统分类中的重叠问题。此外，生物源性纳米材料（包括外泌体、细胞膜包覆系统和去细胞化细胞外基质（ECM）支架）因其固有的生物相容性、免疫逃逸能力和生物活性而受到重视。这些生物源性纳米材料与基因工程和组合疗法等先进技术相结合，增强了神经修复效果。特别是，我们首次系统地比较了来自不同组织（如脊髓、视神经、坐骨神经）的去细胞化支架在引导轴突再生方面的微结构差异及其机制。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但在实验模型与临床应用之间仍存在标准化、可扩展生产和长期生物安全性等挑战。未来的研究方向将集中在动态响应性、多功能组合设计以及与再生医学范式的整合上，以实现SCI的功能恢复。
引言
SCI是指由于创伤、肿瘤、炎症等因素导致的脊髓或脊髓管内神经根损伤，从而引起损伤部位及其以下区域的脊髓功能障碍。SCI患者常伴有感觉和运动障碍，严重影响日常生活，给个人和社会带来巨大负担。全球约有93万（78万至116万）SCI患者，每年新增病例约25万至50万例，尤其是16至30岁的年轻人和中年男性[1]。临床上，需要尽快进行手术减压和碎骨片清除，以解除压迫并改善受伤部位的血液循环[2]。同时，通常使用皮质类固醇药物甲基泼尼松龙（MP）来控制炎症反应。然而，术后患者的脊髓稳定性恢复往往缺乏正常的神经功能，且全身使用糖皮质激素的副作用也日益突出[3][4]。因此，迫切需要神经保护和神经康复策略。
过去几十年中，提出了注射神经营养因子、小分子化合物和外泌体等生物活性物质，以及基于纳米材料[5]、水凝胶[6]、胶原蛋白和壳聚糖（CS）支架[7][8]等生物材料的组织工程技术，以调节SCI后的局部炎症微环境。然而，传统治疗方法受到药物半衰期短、靶向性不明确以及血脑屏障（BSCB）限制等问题。此外，SCI后的复杂病理变化和微环境进一步加剧了神经康复的难度，形成了一个看似无法克服的障碍。因此，如何高效递送和治疗载荷以实现及时的神经保护和再生干预对研究人员来说是一个重大挑战。这些治疗挑战与SCI后的复杂病理微环境密切相关。该微环境包含多种细胞成分，包括脆弱且再生能力差的神经元、中枢神经系统中的胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）、来自外周的浸润免疫细胞，以及大量的炎症因子和介质[9][10]。此外，动态重塑的细胞外基质（ECM），尤其是富含抑制性硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）的胶质瘢痕，对轴突再生构成了物理和生化障碍[7][11]。这些元素之间的相互作用（如神经免疫相互作用和ECM介导的信号传导）决定了继发性损伤的进程，为修复创造了不利条件。正是这种复杂的生物学特性和功能失调的相互作用为仿生设计提供了重要依据[7][12][13]。在这种情况下，纳米技术（定义为对尺寸在1至100纳米范围内的材料进行操控[14]）提供了一个有前景的工具箱。
具有穿透血脑屏障（BSCB）能力、时空靶向精确性和可控治疗释放特性的纳米平台在SCI治疗中受到越来越多的关注。值得注意的是，已经开发出纳米载体系统，用于将多种治疗剂（包括药物、基因、蛋白质和小分子）靶向递送到损伤部位[15][16][17]。此外，基于纳米技术的策略还包括通过荧光纳米材料进行实时细胞监测[18]、使用纳米结构支架重建有利于神经再生的微环境[19][20]，以及将智能压电生物材料与物理刺激方法相结合[21]。
随着纳米材料的不断发展，与传统合成纳米材料相关的生物相容性和免疫原性问题日益受到关注。在此基础上，研究人员开发了使用生物源性材料的先进仿生纳米材料，以模仿自然生物结构、功能和过程。这些工程化材料表现出更好的生物性能，包括更高的生物活性、精确的可控性和优化的生物相容性，有望解决传统材料的局限性，更好地满足医疗应用的需求[5][22]。
本综述系统分析了SCI的最新研究进展，包括流行病学特征和治疗机制。它进一步分类了SCI治疗中传统合成纳米材料的功能类型，特别强调了生物混合材料的来源、结构特性和治疗机制（图1）。综述还阐明了这些纳米材料在SCI病理生理学中的神经保护、轴突导向和免疫调节作用。讨论最后指出了现有技术的局限性、转化挑战以及这些先进材料平台临床应用的创新方向。
部分摘录
病理生理机制
SCI的病理生理学包括原发性和继发性损伤，分为急性、亚急性和慢性阶段（图2）。在原发性损伤中，机械压迫或创伤会破坏负责组织灌注的微血管系统，导致局部缺氧[23]、ROS过度积累和氧化应激。这会引起神经元和少突胶质细胞的损伤/死亡，并激活中枢神经系统中的胶质细胞，触发炎症反应[12]。继发性损伤随之发生
仿生纳米材料：分类与机制
纳米材料在SCI治疗中具有显著优势，包括穿透血脑屏障（BSCB）、靶向损伤部位积累、可控药物释放、减少脱靶效应和组合治疗潜力，因此成为广泛研究的候选材料。
仿生纳米材料的临床转化现状与挑战
为了全面评估再生策略的临床转化情况，我们将研究范围扩展到脊髓损伤（SCI）以外的相关神经系统疾病，如脑损伤和周围神经损伤。在ClinicalTrials.gov网站上，针对“脊髓损伤”和“周围神经损伤或脑损伤或中风”的干预研究分别检索到217条和11,340条注册记录。我们重点关注已完成的并发表的研究
当前仿生纳米材料的综合评价
生物源性纳米材料的发展为SCI提供了一种有前景的治疗策略，将合成平台的设计性与自然系统的固有生物功能相结合。根据结构和功能特性，合成纳米材料大致分为三类：（1）药物递送系统（如核壳纳米粒子、纳米凝胶、树状大分子）；（2）轴突导向纳米材料（如纳米纤维基质）
CRediT作者贡献声明
杨金龙：撰写 – 审稿与编辑，验证。滕海波：研究，数据管理。张阳：撰写 – 审稿与编辑，验证。何文波：撰写 – 审稿与编辑，数据管理。徐建国：监督，项目管理，资金获取，概念构思。蒋璐：撰写 – 审稿与编辑，研究。陈瑞莲：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，可视化，验证，概念构思。任青青：撰写 – 审稿与
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了四川省科技厅重大项目（2022ZDZX0029）、国家自然科学基金（82173175和82002655）、四川大学华西医院临床研究孵化项目（2020HXFH036）以及四川大学华西医院（ZYAI24018）的支持。
