《Neurobiology of Aging》：Blood biomarkers of frailty and cognition: A scoping review
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这篇综述系统回顾了33项研究，揭示了衰弱与认知衰退共享的生物学通路。文章重点鉴定了ADAM10、维生素D、纤维蛋白原、IL-6和NfL这五个在衰弱和认知衰退中均显示显著关联的血浆/血清生物标志物，并将其与衰老的标志性机制（如慢性炎症、营养感应失调、蛋白质稳态失衡等）相关联，为理解这两种老年综合征的共同病理生理基础提供了新视角，强调了在未来的研究中需同时考量衰弱状态以更精准地阐释认知衰退的生物标志物。
引言
衰弱日益被视为一个可改变疾病生物标志物（包括神经病理学）与痴呆临床表现之间关系的因素。然而，衰弱与痴呆之间关系的潜在机制尚不完全清楚，血液生物标志物为了解这些机制提供了洞见。Geroscience假说提出，衰老是多种慢性疾病和状况的根本驱动因素。因此，预防和治疗生物衰老过程的方法有可能延迟许多与年龄相关疾病的发生，而非仅仅针对单一疾病。衰弱可作为生物年龄的一个候选指标，它通过概括与衰老相关的生理变化来解释异质性，从而允许更细致地理解个体的衰老轨迹，这部分关系到个体抵抗压力（稳健性）或修复损伤（韧性）的能力。衰弱可被视为对应激源的脆弱性增加以及对不良健康结局（包括残疾、疾病和死亡）的易感性增高。与此同时，轻度认知障碍和痴呆是与年龄相关的、与衰弱存在双向关系的状况。传统上，神经病理学聚集体被用作诊断和分类痴呆的生物标志物，但大量研究表明，这些特征与痴呆的临床表现仅呈适度相关，并且在生前无认知障碍的人群大脑中也常见。有观点认为，疾病神经病理学与临床痴呆之间的关系受衰弱程度调节。
方法
本范围综述旨在综合所有在衰弱和认知衰退背景下研究血液生物标志物的研究结果。检索策略在三个在线数据库中进行，最终筛选出33项符合标准的研究进行数据提取。这些研究主要针对社区居住的老年人，多数采用横断面设计。衰弱主要通过衰弱表型或衰弱指数进行评估，而认知功能则最常使用简易精神状态检查量表进行评估。研究分析了104种生物标志物与衰弱和/或认知衰退的关系。
结果
在确定的76种独特生物标志物中，有38种与衰弱、认知衰退或两者均存在显著关联。其中，5种生物标志物——A分解素和金属蛋白酶10、纤维蛋白原、白细胞介素-6、神经丝轻链和维生素D——与衰弱和认知均存在显著且独立的关联。
这五种生物标志物均可能涉及衰老机制，包括蛋白质稳态失衡、慢性炎症、代谢失调和/或营养感应失调。因此，这些生物标志物可能是衰弱和认知衰退的共同通路。尽管β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白在阿尔茨海默病中具有明确作用，但报告这些生物标志物的研究通常未考虑衰弱程度。
研究发现，ADAM10（一种跨膜蛋白酶）的活性形式（血小板中）水平降低与衰弱和认知衰退均相关。其机制可能与ADAM10在调节蛋白酶解过程、维持蛋白质稳态以及通过非淀粉样蛋白生成途径加工淀粉样蛋白前体蛋白有关。维生素D水平降低与衰弱和认知衰退均相关，其作用机制可能涉及钙稳态调节、抗氧化特性、抗炎作用以及对Aβ稳态的潜在影响。纤维蛋白原和IL-6作为促炎标志物，其水平升高在衰弱和认知衰退中均被观察到，凸显了慢性炎症（即“炎性衰老”）在两者发病机制中的核心作用。神经丝轻链是轴突损伤的标志物，其水平升高不仅与认知衰退相关，也与衰弱独立相关，提示神经退行性变和神经肌肉功能障碍可能是连接两者的桥梁。
讨论与未来方向
本综述强调了衰弱与认知衰退共享的生物学通路，支持了Geroscience假说。未来的生物标志物研究应寻求更清晰地理解衰弱与认知衰退之间的关系。研究存在一些局限性，包括大多数研究为横断面设计、缺乏纵向证据、生物标志物检测的血液成分和方法存在异质性、以及许多阳性结果未能跨研究重复。此外，当前文献的一个主要局限是，在认知研究中控制衰弱因素的研究数量不足，反之亦然。
未来研究应致力于验证已识别的共享生物标志物，利用多组学方法进行无偏倚的生物标志物发现，阐明因果关系（通过纵向研究），并更广泛地开展性别分层分析。整合来自基因组学、蛋白质组学、代谢组学等的数据，将为了解衰弱和认知衰退之间复杂的相互作用提供更深入的见解，并有望识别出新的治疗靶点。
结论
本范围综述确定了五种与衰弱和认知衰退均显著相关的血液生物标志物（ADAM10、维生素D、纤维蛋白原、IL-6、NfL）。通过将这些生物标志物与衰老的标志和支柱联系起来，提出了它们可能通过影响慢性炎症、蛋白质稳态、营养感应和代谢等基本衰老机制，从而共同导致衰弱和认知衰退的病理生理过程。这些共享的生物标志物和通路为开发针对衰弱和认知衰退的共同预防和干预策略提供了潜在的靶点。未来的研究需要填补当前文献的空白，特别是在研究设计中对衰弱和认知状态进行充分控制，以更准确地揭示生物标志物与这两种老年综合征之间的独立和关联关系。
