《Neurobiology of Disease》：A
C. elegans model of familial Alzheimer's disease shows age-dependent synaptic degeneration independent of amyloid β-peptide
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本研究针对病毒抑制的HIV感染者(PWH)常出现注意与执行功能等认知障碍的神经化学机制不明问题，采用3T质子磁共振波谱(1H-MRS)编辑技术量化初级视觉皮层神经递质。发现PWH组GABA+（γ-氨基丁酸及共编辑大分子）、Glx（谷氨酸+谷氨酰胺）和肌醇(mI)浓度显著升高，其中Glx水平与HIV病程正相关，Glx/mI升高与注意力下降负相关。首次揭示病毒抑制PWH存在抑制/兴奋性神经递质平行紊乱，为皮层不稳定和认知障碍提供新机制解释。
在高效抗逆转录病毒治疗(cART)时代，艾滋病病毒(HIV)感染已成为可管理的慢性疾病。然而，临床观察发现，即便病毒载量得到有效抑制，仍有高达50%的HIV感染者(PWH)会出现不同程度的认知功能障碍，特别是在注意力和执行功能领域。这种被称为HIV相关神经认知障碍(HAND)的现象，其背后的神经生理和神经化学机制至今尚未明确。传统神经影像学研究表明，PWH存在广泛的脑结构改变和功能连接异常，但这些技术难以直接捕捉驱动这些改变的分子水平变化。
为填补这一空白，研究人员将目光投向质子磁共振波谱(1H-MRS)技术。该技术能够无创定量脑内关键代谢物浓度，为研究神经元完整性、胶质细胞活动、神经传递和能量代谢提供独特窗口。尤其近年来发展的光谱编辑技术，使得同时检测主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)和兴奋性神经递质谷氨酸(Glu)成为可能。这两种神经递质的平衡对维持皮层兴奋-抑制平衡至关重要，而该平衡的破坏被认为是多种神经系统疾病的核心机制。
尽管已有部分研究考察了PWH的谷氨酸能系统变化，但结果并不一致，且关于GABA能系统的证据几乎空白。更值得注意的是，先前研究多聚焦于白质区域或混合病毒抑制状态的人群，且常以肌酸比值作为参照，这些因素都限制了结果的可靠性和可比性。此外，脑磁图(MEG)研究多次发现PWH在视觉注意任务中表现出枕叶皮层伽马振荡异常，这被认为与GABA能调控密切相关，但直接证据链尚未建立。
基于此，本研究团队开展了一项创新性研究，采用最新MEGA-PRESS序列的1H-MRS技术，首次在病毒抑制的PWH群体中同步定量初级视觉皮层(距状沟)的GABA+（GABA及共编辑大分子）、Glx（谷氨酸+谷氨酰胺）以及一系列次级代谢物浓度。研究选择距状沟作为感兴趣区，主要考虑该区域神经元密度高、组织成分均一，且其几何特征便于准确定位，能有效提高数据质量。同时，该区域也是先前研究发现PWH视觉注意神经生理异常的关键脑区，因此具有重要的功能相关性。
研究纳入27名病毒抑制的PWH和27名人口学匹配的健康对照，所有参与者均完成详细的神经心理学评估和磁共振扫描。波谱数据采用Osprey软件进行处理，代谢物浓度以组织水信号为参照，并校正了体素内灰质、白质和脑脊液比例。除主要关注GABA+和Glx外，研究还报告了总N-乙酰天门冬氨酸(tNAA)、总胆碱(tCho)、肌醇(mI)和总肌酸(tCr)水平，以提供更全面的神经化学谱。
主要技术方法概述
本研究采用横断面设计，纳入病毒抑制的HIV感染者和健康对照各27例。使用3T Siemens Prisma扫描仪采集高分辨率T1加权像和MEGA-PRESS序列1H-MRS数据，体素定位於初级视觉皮层。数据通过Osprey平台进行预处理和量化，代谢物浓度经组织成分校正。所有参与者完成标准化神经心理学评估，涵盖学习、记忆、执行功能等七个认知领域。
研究结果
群体特征与神经心理学表现
两组在年龄、性别、种族等人口学变量上无显著差异。神经心理学评估显示，PWH在记忆和注意力领域得分显著低于健康对照，学习和执行功能领域也呈现边缘显著差异，而处理速度、语言和运动灵活性领域未见组间差异。
代谢物浓度组间比较
分析发现，PWH组距状沟区域的GABA+、Glx和mI浓度均显著高于健康对照组。其中GABA+升高提示抑制性神经传递增强，Glx升高反映兴奋性神经传递改变，mI升高则表明胶质细胞激活和神经炎症过程。而tNAA、tCho和tCr水平在两组间无统计学差异。
临床指标与认知功能关联
相关性分析显示，在PWH组中，Glx浓度与HIV病程持续时间呈正相关，即感染时间越长，Glx水平越高。此外，在所有参与者中，Glx和mI浓度与注意力领域得分呈负相关，表明较高的代谢物水平与较差的注意力表现相关。
讨论与意义
本研究首次在病毒抑制的PWH中同时发现了初级视觉皮层GABA+和Glx的平行升高，这一发现为理解HIV相关认知障碍的神经化学基础提供了全新视角。GABA+升高可能与先前MEG研究观察到的皮层伽马振荡异常直接相关，支持了兴奋-抑制平衡破坏的理论框架。而Glx升高且与病程正相关，提示尽管病毒得到抑制，但长期的HIV感染仍可能导致谷氨酸能系统持续异常，这可能与潜伏的神经炎症和兴奋毒性过程有关。
mI的升高进一步证实了病毒抑制PWH中持续存在的神经炎症状态。值得注意的是，Glx和mI与注意力表现的负相关关系，将分子水平的改变与行为学缺陷直接联系起来，为解释PWH认知障碍提供了机制性证据。
这些发现共同描绘了一幅病毒抑制PWH神经化学改变的复杂图景：持续的神经炎症（反映为mI升高）可能驱动兴奋性神经传递增强（反映为Glx升高），进而引发抑制性神经传递的代偿性上调（反映为GABA+升高），最终导致皮层网络稳定性下降和认知功能受损。这一模型整合了神经炎症、兴奋毒性、抑制性代偿和网络稳定性等多个病理生理过程，为全面理解HAND的发病机制提供了新框架。
研究的创新性在于首次同步考察了抑制性和兴奋性神经递质系统，选择了功能明确的视觉皮层区域，采用了严格的数据处理和校正方法，并将神经化学指标与临床病程和认知行为直接关联。这些发现不仅深化了对HIV神经病理机制的理解，也为开发针对性的治疗干预措施提供了潜在靶点。未来研究可结合多模态神经影像和体液炎症标志物，进一步阐明这些神经化学改变的具体驱动因素和因果时序，为改善PWH的长期神经认知预后提供科学依据。
