综述：聚焦肌萎缩侧索硬化中的兴奋性和抑制性神经传递失衡：有害的疾病驱动因素还是潜在的治疗机会？

《Neurobiology of Disease》：Focus on the excitatory and inhibitory neurotransmission imbalance in amyotrophic lateral sclerosis: a harmful disease player or a potential therapeutic opportunity?

这篇综述深入探讨了肌萎缩侧索硬化（ALS）中兴奋/抑制（E/I）平衡失调的核心作用。文章系统梳理了从皮质到脊髓水平的神经元超兴奋性、谷氨酸（Glu）兴奋毒性、以及抑制性神经传递（涉及GABA和甘氨酸（Gly））受损的证据。特别强调了脊髓抑制性中间神经元（如Renshaw细胞）功能异常、突触前异源转运体介导的Glu释放异常等机制，并讨论了“向前死亡”（dying-forward）等假说。综述指出，这种E/I失衡是ALS早期关键事件，并评估了针对此失衡（如GABAB受体激动剂、GlyT1/2转运体抑制剂等）的潜在治疗策略，为理解ALS病理生理和开发新疗法提供了重要视角。

　　

1. 引言

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进行性、致命的神经退行性疾病，同时影响大脑运动皮层的上运动神经元（UMN）和脑干、脊髓的下运动神经元（LMN）。其病因复杂，涉及遗传、分子和细胞多种因素。其中，兴奋性神经传递和抑制性神经传递之间的平衡失调，被认为是ALS发病机制中的一个核心环节。经典的谷氨酸（Glu）兴奋毒性理论指出，过度的谷氨酸能神经传递，结合Glu清除障碍，显著促进了运动神经元的变性。异常的青氨酸能神经传递可能导致大脑皮质和脊髓中运动神经元的过早超兴奋性，后期则可能转为兴奋性低下。越来越多的证据表明，抑制性神经传递的受损对于导致兴奋毒性的E/I失衡至关重要。γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（Gly）是主要的抑制性神经递质，负责调节神经元兴奋性。在ALS中，观察到抑制性过程的功能障碍以及皮质和脊髓抑制性中间神经元的丢失，其中脊髓中介导 recurrent inhibition 的Renshaw细胞似乎尤为脆弱。

2. 脊髓突触的结构和功能改变

神经退行性疾病，包括ALS，以突触功能障碍为特征。在ALS小鼠模型（如SOD1^G93A）中，研究发现突触前末梢的形态和功能发生改变。例如，脊髓运动神经元上的胆碱能C-型突触扣结（C-bouton）在疾病早期数量增加或体积增大，这可能是对运动神经元特性改变的代偿性反应。这些突触的改变与细胞内mTOR信号通路激活有关，旨在维持运动神经元的兴奋性，可被视为疾病早期的一种内源性保护反应。然而，关于C-bouton在ALS中究竟是保护性还是有害性因素，仍存在争议。

2.1. 肌萎缩侧索硬化中的兴奋性与超兴奋性

神经元的内在兴奋性是指神经元产生动作电位的能力。在ALS中，运动神经元（包括皮质UMN和脊髓LMN）在疾病早期表现出超兴奋性，这被认为是疾病的早期诊断标志之一。Eisen等人提出的“向前死亡”假说认为，ALS中的神经变性起源于皮质锥体细胞，然后通过顺行机制导致脑干和脊髓运动神经元死亡。在SOD1^G93A小鼠模型以及携带ALS突变的无症状人群中，甚至在临床症状出现前数十年，即可观察到皮质兴奋性异常。这种超兴奋性不仅源于谷氨酸能传递过度，也可能与抑制性传递（GABA能和甘氨酸能）功能减弱有关。值得注意的是，运动神经元的兴奋性并非一成不变，在疾病后期可能从超兴奋转变为兴奋性低下，这可能是细胞死亡前的最终状态，而在此阶段强制维持一定程度的活性反而可能具有保护作用。

3. 肌萎缩侧索硬化中的抑制性神经传递

抑制性神经传递通过GABA和Gly实现，对调节运动神经元兴奋性至关重要。在ALS患者和模型动物中，均发现抑制性传递受损的证据。例如，患者血清和脑脊液中GABA和Gly水平异常，尸检脊髓组织中发现Gly受体结合位点减少、GABA_A受体亚基表达改变。在SOD1^G93A小鼠中，研究发现甘氨酸能突触的丢失早于运动神经元变性，而GABA能传递的改变则在疾病后期更为明显。这些抑制性系统的破坏直接导致了神经网络中的E/I失衡。

3.1. 皮质抑制性中间神经元在控制超兴奋性中的作用

在生理状态下，皮质回路中的GABA能抑制性中间神经元对调节锥体神经元的兴奋性至关重要。在ALS中，皮质抑制性中间神经元（如小清蛋白阳性中间神经元）的活动减少或缺失，导致对锥体神经元的抑制不足，从而引起皮质超兴奋性。Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) 研究显示，ALS患者存在皮质内抑制（如SICI, Short-interval intracortical inhibition）减弱。这种抑制功能的下降与GABA水平降低以及GABA_A受体功能异常相关。

3.2. 脊髓中的抑制性回路及其在肌萎缩侧索硬化中的可能作用

脊髓运动神经元接收来自脑干的下行投射和初级传入纤维的兴奋性输入，同时也受到复杂的局部抑制性回路的精细调控。这些抑制性回路主要由各类抑制性中间神经元（如V0, V1, V2b等）构成，释放GABA和Gly。其中，Renshaw细胞通过 recurrent inhibition 对运动神经元进行反馈抑制，尤为重要。在ALS中，这些抑制性回路的功能受到严重破坏。研究表明，在SOD1^G93A小鼠中，Renshaw细胞本身会丢失，同时其与运动神经元形成的突触连接也减少，导致 recurrent inhibition 功能受损。此外，支配Renshaw细胞的胆碱能V0c中间神经元也出现功能异常，进一步削弱了对运动神经元的抑制控制。

3.3. 影响肌萎缩侧索硬化抑制性成分的电生理改变

电生理研究为抑制性传递障碍提供了直接证据。在SOD1^G93A小鼠的运动神经元上，记录到的自发性抑制性突触后电流（sIPSC）的频率和幅度降低，表明抑制性突触输入减少。此外，运动神经元内氯离子稳态可能发生改变，影响GABA_A和Gly受体的抑制效能。这些电生理异常在疾病很早期，甚至症状出现前就已存在，提示抑制性功能失调可能是疾病的驱动因素之一，而不仅仅是变性后的结果。

4. 兴奋性和抑制性氨基酸神经递质在肌萎缩侧索硬化中的相互作用

谷氨酸、GABA和甘氨酸的相互作用远非简单的兴奋-抑制对抗。例如，甘氨酸不仅是抑制性递质（通过Gly受体），也是NMDA受体的共激动剂，增强谷氨酸的兴奋作用。更复杂的是，GABA和甘氨酸还能通过激活表达在谷氨酸能神经末梢上的异源转运体（heterotransporter），如GAT-1（GABA转运体）、GlyT1/GlyT2（甘氨酸转运体），来刺激谷氨酸的释放。在SOD1^G93A小鼠脊髓中，这种由GABA和甘氨酸通过异源转运体介导的谷氨酸释放显著增强。这种异常的谷氨酸释放，可能与疾病早期观察到的谷氨酸囊泡胞吐作用上调有关，共同加剧了兴奋毒性。

4.2. 异源转运体介导的谷氨酸释放与兴奋/抑制失衡

综上所述，抑制性神经传递的受损不仅体现在“抑制减弱”这一方面，还可能通过异源转运体机制意外地导致“兴奋增强”。这种复杂的相互作用使得ALS中的E/I失衡更加复杂。因此，针对E/I失衡的治疗策略，不能仅仅局限于阻断谷氨酸的兴奋作用或增强GABA/Gly的抑制作用，还需要考虑调节这些递质之间的复杂相互作用，例如开发GlyT或GAT-1转运体的部分抑制剂，可能在减轻过度谷氨酸释放的同时，避免完全阻断抑制性递质的再摄取而影响其正常功能。

5. 旨在调节兴奋/抑制平衡的药理学方法

鉴于E/I失衡在ALS中的核心地位，调节平衡已成为潜在的治疗策略。目前批准的药物利鲁唑（riluzole）具有多种作用机制，包括抑制谷氨酸释放和调节GABA/Gly受体功能。其他探索中的策略包括：使用GABA_B受体激动剂（如巴氯芬）来增强抑制性张力；使用GlyT1抑制剂（如ALX-5407）来增加突触间隙甘氨酸浓度，从而增强Gly受体和NMDA受体的功能（需谨慎平衡其双重作用）；使用GAT-1抑制剂（如噻加宾）来增加GABA能抑制。此外，稳定神经元兴奋性的药物，如通过开放钾通道（如瑞替加滨）或阻断特定钠通道亚型来降低兴奋性，也显示出潜力。一些研究还发现，锂剂在SOD1^G93A小鼠中能防止Renshaw细胞丢失并延迟疾病发生。未来的治疗可能是多种药物联合应用，同时靶向兴奋性过度和抑制性不足等多个环节。

6. 结论

大量的临床前和临床证据表明，兴奋性和抑制性神经传递之间的失衡是ALS发病机制中的一个早期且关键的事件。这种失衡涉及皮质和脊髓水平上复杂的神经元和回路改变，包括谷氨酸能传递过度、GABA能和甘氨酸能传递受损、以及抑制性中间神经元（如Renshaw细胞）的功能障碍和丢失。理解这些变化及其相互作用，对于开发新的、有效的ALS治疗策略至关重要。针对E/I平衡的干预措施，例如调节异源转运体功能、靶向特定的受体亚型或利用干细胞移植恢复抑制性神经元群体，代表了有前景的未来研究方向。最终，通过多靶点干预恢复神经网络的正常兴奋水平，可能为延缓或阻止ALS的进展带来希望。