《Neurobiology of Disease》：Hyperactivity, compulsive-like behaviours, and impaired flexibility in mouse models of Duchenne muscular dystrophy
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本研究利用9.4T超高场离体磁共振成像，结合约束球面反卷积（CSD）纤维追踪技术，首次在帕金森病（PD）震颤主导型（TD）与非震颤主导型（nTD）尸检脑组织中发现基底节-丘脑-皮质环路存在亚型特异性微结构差异。研究揭示TD患者半球各向异性分数（FA）升高，且内囊-丘脑等关键连接的白质完整性存在差异，为PD运动亚型分型及深部脑刺激（DBS）靶点个性化规划提供了新的环路层面证据。
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是第二大常见的神经退行性疾病，其临床异质性极高，尤其表现在运动症状上。根据主要运动表型，患者常被划分为震颤主导型（tremor-dominant, TD）和非震颤主导型（non-tremor-dominant, nTD）。这两种亚型不仅在症状上迥异，其疾病进展速度、对药物的反应乃至预后都存在显著差别，强烈提示其背后隐藏着不同的神经病理机制。然而，由于传统磁共振成像（如1.5T或3T）在分辨微小脑深部核团和复杂白质纤维束方面的局限性，从脑结构层面清晰区分这两种亚型的“指纹”特征一直是个巨大挑战。这限制了我们对于PD异质性的深入理解，也阻碍了针对不同亚型开发个性化治疗策略（如深部脑刺激，DBS）的进程。
为了解决这一难题，由Jackson Boonstra等人组成的研究团队在《Neurobiology of Disease》上发表了一项开创性研究。他们另辟蹊径，将目光投向了超高场离体磁共振成像。与在体扫描相比，对去世后捐赠的脑组织进行扫描拥有无可比拟的优势：扫描时间可以长达数小时甚至数天，完全不受被试者活动限制，从而能够获得信噪比（SNR）和空间分辨率极高的图像。研究人员利用一台强大的9.4特斯拉（9.4 T）MRI扫描仪和专用的射频线圈，对12个半脑（来自4名TD型PD患者、4名nTD型PD患者和4名无神经系统疾病的对照者）进行了高分辨率扩散加权成像（DWI）。
关键技术方法概述
研究团队从英国帝国理工学院的多发性硬化与帕金森病组织库获取了12例尸检脑半球（4例TD-PD，4例nTD-PD，4例对照）。样本经标准化固定、脱气并灌注全氟碳化合物后，使用9.4 T MRI和专用线圈进行扫描。关键序列包括各向同性250微米分辨率的梯度回波（GRE）序列和1毫米各向同性分辨率的扩散加权成像（DWI）序列，后者采用高b值（5007 s/mm2）。数据处理包括基于约束球面反卷积（CSD）的纤维追踪，以精确重建复杂纤维结构，并手动勾画了基底节、丘脑、内囊等13个关键脑区作为感兴趣区（ROI），进而分析其体积、纤维计数及多种扩散指标（如FA、MD、AD、RD）。
研究结果
3.1. 区域体积与纤维计数
在控制了年龄、性别、死后间隔（PMI）和半球总体积后，研究发现TD患者的壳核体积和壳核纤维计数均显著大于对照组。同时，TD患者的外侧苍白球（GPe）和丘脑间粘合（ITA）的体积也大于对照组，但GPe的纤维计数却更低。
3.2. 区域扩散指标
在微观结构层面，TD患者在丘脑间粘合（ITA）表现出比对照组更低的轴向扩散系数（AD）、平均扩散系数（MD）和径向扩散系数（RD）。此外，TD患者在丘脑和蓝斑核（LC）的AD和MD值也低于对照组。值得注意的是，nTD患者在尾状核的FA值高于对照组，但在丘脑底核（STN）和黑质（SN）的MD值则低于对照组。特别重要的是，TD和nTD这两种PD亚型之间，在所有ROI的任何扩散指标上均未发现显著差异。
3.3. 纤维追踪连接组学
纤维追踪分析在所有样本中稳定地重建出9条白质纤维连接。组间比较发现，nTD患者连接尾状核和内囊的纤维数量少于TD患者。相反，与对照组相比，nTD患者连接内囊与壳核、内囊与丘脑、以及丘脑下内囊与丘脑的纤维数量更多。
3.4. 连接微结构差异
对特定纤维连接内部的扩散指标分析揭示了更精细的亚型差异。nTD患者在内囊-丘脑连接以及丘脑下内囊-丘脑连接中的FA值显著高于TD患者和对照组。而TD患者则在尾状核-内囊等连接中表现出比对照组更低的AD、MD或RD值。
3.5. 线性形状连接
在扩散张量的形状指标上，TD患者在尾状核-丘脑连接中的平面系数（Cp）低于对照组和nTD患者，而球形系数（Cs）则更高，提示其纤维结构几何属性存在特定改变。
研究结论与意义
这项研究通过应用9.4T超高场离体扩散MRI和先进的CSD纤维追踪技术，成功地在微观结构层面描绘了PD不同运动亚型独特的脑连接“指纹”。其核心发现在于，TD和nTD亚型虽然在与对照组比较时表现出各自特异性的白质微结构改变，但二者直接比较却差异不大。这强烈暗示，这两种亚型可能是在共同PD病理背景上，朝着不同的神经适应性或代偿性重塑方向发展，而非源于完全独立的病理起点。
尤其具有启发性的是对内囊作用的揭示。内囊作为大量运动、感觉纤维上下通行的“交通要道”，其微结构特性在两种亚型中表现出截然不同的模式（如nTD患者内囊-丘脑连接FA增高）。这使其成为一个区分亚型环路病变的关键交叉点。这一发现为理解PD运动症状的神经基础提供了新的视角，也为临床实践，特别是DBS治疗带来了重要启示。由于TD患者通常对DBS反应更好，而nTD患者疗效较差，未来或可基于这种连接组学“指纹”在术前预测DBS疗效，并为不同亚型患者量身定制更精准的刺激靶点和参数，最终实现真正的个性化神经调控治疗。
综上所述，该研究不仅建立了一套强大的离体超高场扩散MRI方法学流程，为未来神经病理的精细成像研究树立了标杆，更重要的是，它从脑白质环路层面深化了我们对PD异质性的认识，为开发基于生物标志物的PD亚型分型及精准治疗策略奠定了坚实的科学基础。
