《Frontiers in Immunology》：Berberine augments the secretory function of salivary gland in homeostasis and after radiation exposure
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本研究揭示了天然化合物小檗碱（BBR）在稳态和辐射暴露（HNR）条件下对唾液腺分泌功能的双向调节作用。通过体内外实验证实，BBR可显著上调水通道蛋白5（AQP5）、钠钾氯协同转运蛋白1（NKCC1）和转录因子MIST1（Bhlha15）表达，并调控Wnt/β-连环蛋白（β-Catenin）通路活性，从而改善辐射性口干症（xerostomia）模型的唾液分泌、抑制细胞凋亡（TUNEL+）并减轻炎症反应（IL-1β/TNF-α），为头颈肿瘤放疗并发症提供了新型治疗策略。
小檗碱对唾液腺分泌功能的调控机制研究
引言
放射治疗是头颈部恶性肿瘤的核心治疗手段，但常导致患者出现不同程度的口干症（xerostomia）。小檗碱（Berberine, BBR）作为一种具有多种药理活性的异喹啉生物碱，其在口干症治疗中的潜力尚未被系统探索。本研究旨在揭示BBR在生理状态和辐射损伤条件下对小鼠下颌下腺（Submandibular Gland, SMG）分泌功能的调节作用及分子机制。
材料与方法
研究采用C57BL/6小鼠建立头颈部辐射（Head and Neck Radiation, HNR）模型，通过免疫组化（IHC）、免疫荧光、TUNEL凋亡检测、qRT-PCR及唾液腺类器官（Salivary Gland Organoids, SGOs）培养等技术，系统评估了BBR对AQP5、NKCC1、MIST1、增殖细胞核抗原（PCNA）、磷酸化糖原合成酶激酶-3β（p-GSK-3β）及β-连环蛋白（β-Catenin）等关键分子的影响。
结果
- 1.
BBR促进健康小鼠SMG唾液分泌
在生理状态下，BBR处理显著增加小鼠唾液分泌量，但意外引起SMG体积缩小。组织学分析显示，BBR处理组小鼠的浆液性腺泡细胞面积减少，而黏液性导管细胞（CK7+）区域扩张。同时，BBR显著上调腺泡细胞中AQP5、NKCC1和MIST1的蛋白及mRNA表达水平，提示其通过增强腺泡细胞分泌功能补偿了腺体体积的缩小。
- 2.
BBR改变SMG组织学特征
阿尔新蓝染色显示BBR处理组腺泡细胞酸性黏液多糖分布减少，而MUC2阳性导管细胞数量增加。进一步研究发现，BBR通过抑制Wnt/β-Catenin通路活性（降低p-GSK-3β和β-Catenin表达）减少PCNA+增殖细胞，并诱导早期凋亡（TUNEL+细胞增加）。唾液腺类器官实验证实，BBR直接抑制类器官形成能力，而Wnt激动剂LiCl可部分逆转此效应。
- 3.
BBR缓解HNR诱导的口干症
在HNR模型中，BBR治疗显著减轻辐射引起的体重下降和唾液分泌减少，并保护SMG形态完整性。组织学表现为腺泡细胞萎缩减轻、导管扩张改善，且AQP5、NKCC1和MIST1表达水平显著恢复。此外，BBR通过激活Wnt/β-Catenin通路促进PCNA+细胞增殖，减少TUNEL+凋亡细胞，并下调促炎因子IL-1β、TGF-β1和TNF-α的mRNA表达，同时上调抗炎因子IL-10。
- 4.
BBR调控增殖与炎症平衡
类器官实验表明，BBR能增强辐射损伤后SGOs的存活和生长能力，而Wnt抑制剂XAV939可拮抗BBR的保护作用，证实Wnt/β-Catenin通路是BBR发挥功能的关键机制。
讨论
本研究首次揭示BBR在唾液腺功能调控中的双重角色：在生理状态下通过抑制Wnt/β-Catenin通路诱导腺体重塑，优化分泌效率；在辐射损伤后则激活该通路促进组织修复。BBR通过动态调节AQP5/NKCC1/MIST1表达网络，平衡细胞增殖与凋亡，并抑制炎症反应，最终改善唾液分泌功能。尽管BBR引起健康SMG体积缩小的现象需进一步探索，但其在辐射性口干症治疗中展现的潜力为临床转化提供了新思路。
结论
小檗碱可通过调控Wnt/β-Catenin通路增强唾液腺在稳态和辐射损伤条件下的分泌功能，其多靶点作用机制为防治头颈放疗相关口干症提供了新型药物候选策略。
