LncRNA DANCR通过ceRNA机制吸附miR-125a-5p促进ABL2介导的高危神经母细胞瘤转移

《Frontiers in Oncology》：LncRNA DANCR promotes ABL2-mediated metastasis via decoying of miR-125a-5p in high-risk neuroblastoma

本研究发现长链非编码RNA DANCR在高危神经母细胞瘤中显著上调，通过ceRNA机制竞争性结合miR-125a-5p，解除其对酪氨酸激酶ABL2的抑制作用，进而激活SSH1-cofilin信号轴，诱导细胞骨架重组和伪足形成，最终促进肿瘤转移。该研究首次揭示DANCR/miR-125a-5p/ABL2/cofilin通路在神经母细胞瘤转移中的关键作用，为高危患者提供了新的预后标志物和治疗靶点。

　　

背景

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，高危患者常发生广泛转移且易复发，五年生存率低于50%。研究证实长链非编码RNA（lncRNA）在肿瘤进展中起关键调控作用，但其在神经母细胞瘤转移中的具体机制尚不明确。

DANCR表达与临床意义

通过高通量测序分析发现，lncRNA DANCR在高危神经母细胞瘤组织中显著高表达，且与患者不良预后密切相关。在139例临床样本验证中，DANCR在IV期患者表达水平显著高于早期阶段（P< 0.05）。细胞实验表明，DANCR在MYCN扩增的IMR-32和SK-N-Be2细胞系中表达最高，且主要定位于细胞质。

功能实验验证

过表达DANCR可显著促进SK-N-Be2和SK-N-AS细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而敲低DANCR则抑制这些恶性表型。体内实验进一步证实，DANCR敲低可使裸鼠肾上腺、肝脏和肺转移率从100%/100%/33%降至33%/0%/0%。

机制解析

RNA测序与KEGG富集分析显示DANCR通过调控肌动蛋白细胞骨架通路影响转移。免疫荧光实验证实DANCR过表达可诱导伪足形成。分子机制上，DANCR作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miR-125a-5p，解除其对靶基因ABL2的抑制。双荧光素酶报告基因和RNA免疫共沉淀（RIP）实验验证了三者间的直接结合关系。

信号通路验证

Co-IP实验显示DANCR可增强ABL2与cortactin的相互作用，激活SSH1-cofilin通路：DANCR过表达使SSH1蛋白上调并降低磷酸化cofilin（p-cofilin）水平，促进肌动蛋白解聚。回复实验证实miR-125a-5p模拟物可逆转DANCR对ABL2/SSH1/cofilin通路的激活作用。

结论

该研究首次阐明DANCR通过"分子海绵"机制吸附miR-125a-5p，解除其对ABL2的抑制作用，进而激活SSH1-cofilin通路诱导细胞骨架重组，最终促进神经母细胞瘤转移。这一发现为高危神经母细胞瘤提供了新的诊断生物标志物和治疗靶点。