《Frontiers in Oncology》：Predicting lung metastasis after radical colorectal cancer surgery: a two center retrospective cohort study and nomogram development
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本回顾性研究基于双中心数据，开发并验证了结直肠癌（CRC）根治术后肺转移预测列线图模型。模型整合癌胚抗原（CEA）、N分期、神经侵犯及手术方式四个独立预测因子，在训练集与验证集中均展现出良好区分度（AUC分别为0.785与0.779）与校准度。该工具可辅助临床识别高危患者，为个体化随访及干预策略提供循证依据。
背景
结直肠癌（CRC）作为全球第三大常见恶性肿瘤及第二大癌症相关死因，其治疗后的远期生存率主要受远处转移制约。肺转移是结直肠癌最常见的腹腔外转移部位。尽管针对局限性结直肠癌的多模式治疗策略已显著降低局部复发率，但远处转移，尤其是肺转移，仍是影响患者预后的主要挑战。在结直肠癌根治术后，早期识别具有肺转移高风险的患者，对于及时干预、改善患者结局至关重要。目前，尚缺乏专门用于预测结直肠癌根治术后肺转移风险的实用工具。
方法
本研究回顾性分析了来自两家医院的692例结直肠癌患者的电子病历，这些患者在2017年1月至2021年12月期间接受了根治性手术。通过严格的纳入和排除标准筛选，最终399例患者被纳入最终分析，其中一家医院的252例患者作为训练队列，另一家医院的147例患者作为外部验证队列。研究收集了详尽的临床病理数据，包括人口统计学特征、术前最后一次血液检查结果（癌胚抗原CEA、糖类抗原19-9 CA19-9、糖类抗原125 CA125）、原发肿瘤位置、手术细节（手术方式、是否造口）以及术后病理参数（最大肿瘤直径、脉管侵犯、神经侵犯、T分期、N分期、TNM分期、错配修复MMR状态、Ki67水平）和术后化疗情况。
研究的主要终点是术后发生肺转移。所有患者术后均接受定期随访，包括胸部及腹部计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描（PET-CT），由至少两名经验丰富的放射科医师独立评估影像结果以确诊肺转移。基于随访结果，患者被分为肺转移组和非肺转移组。
在训练队列中，首先采用单因素逻辑回归分析筛选与肺转移相关的潜在预测因素。随后，将单因素分析中具有统计学意义（P<0.05）的变量纳入多因素逻辑回归分析，以确定肺转移的独立预测因子。基于多因素分析结果，构建了一个包含独立预测因子的临床病理列线图预测模型。该模型的性能通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估区分度，通过校准曲线和Hosmer-Lemeshow检验评估校准度，并通过决策曲线分析（DCA）评估临床实用性。最后，将模型应用于外部验证队列以验证其效能。此外，根据模型计算的风险评分中位数将患者分为高风险组和低风险组，并采用Kaplan-Meier分析和log-rank检验比较两组间的肺转移无生存期（LMFS）。
结果
在训练队列和验证队列中，结直肠癌患者术后肺转移的发生率相似，分别为22.6%和20.4%。单因素分析显示，与无肺转移的患者相比，发生肺转移的患者在开放手术比例、术前CEA水平、CA19-9水平、淋巴结侵犯（N1-2期）、神经侵犯和脉管侵犯方面存在显著差异。多因素逻辑回归分析最终确定了四个独立预测因子：手术方式（开放手术 vs. 腹腔镜手术）、术前CEA水平、N分期（N1-2 vs. N0）以及神经侵犯（阳性 vs. 阴性）。
基于这四个独立预测因子构建的列线图模型在训练队列中表现出良好的预测性能，AUC值为0.785（95% CI: 0.725-0.845），准确度为73.0%，敏感性为71.9%，特异性为73.3%。校准曲线显示预测概率与实际观察概率吻合良好，Hosmer-Lemeshow检验P值为0.4755，表明模型校准度可接受。DCA表明，在一定阈值概率范围内，应用该模型能为临床决策带来净收益。
在外部验证队列中，该模型同样展现出稳健的性能，AUC值为0.779（95% CI: 0.696-0.863），Hosmer-Lemeshow检验P值为0.3309，校准度良好。DCA在验证集中也显示了临床实用性。生存分析进一步证实，根据模型风险评分划分的高风险组患者，其LMFS显著低于低风险组，该差异在训练集和验证集中均具有高度统计学意义（P < 0.001）。
讨论
本研究成功开发并验证了一个用于预测结直肠癌根治术后肺转移风险的列线图模型。该模型整合了手术、血清学和病理学等多个维度的信息，提供了比单一类别变量（如单纯病理分期）更准确的个体化风险量化工具。
模型中包含的预测因子具有明确的生物学或临床意义。术前CEA水平升高与肿瘤转移潜能增强相关，可能通过促进肿瘤细胞与宿主细胞的粘附而利于转移播散。淋巴结转移（N分期）直接反映了肿瘤的局部侵袭和扩散倾向。神经侵犯是结直肠癌侵袭性行为的标志之一，与不良预后相关。而腹腔镜手术相较于开放手术显示出保护效应，可能与手术创伤小、术后免疫抑制程度轻，从而有助于控制潜在的微转移灶有关。
与近期其他利用机器学习预测结直肠癌肺转移的研究相比，本研究的模型虽然AUC值相对较低，但所选变量均为临床常规指标，模型简洁、易于解释，且避免了因变量过多可能导致的过拟合风险，更利于临床推广和应用。
本研究也存在一些局限性。首先，作为一项回顾性研究，存在数据缺失和潜在选择偏倚。其次，研究人群来自同一地区的两家医院，限制了结果的普适性，需要更多地区的人群进行外部验证。第三，由于部分患者术后化疗方案信息不全，无法详细分析不同化疗方案对肺转移预防效果的影响，这可能是一个未测量的混杂因素。第四，研究终点定为肺转移发生，未收集转移后患者的生存数据及后续治疗信息，无法评估模型对长期生存的预测价值。最后，模型未纳入如循环肿瘤DNA（ctDNA）等新兴生物标志物，未来研究整合更多分子标志物和影像组学特征有望进一步提升预测精度。
结论
本研究构建了一个基于临床病理特征的列线图模型，用于预测结直肠癌患者根治术后的肺转移风险。该模型整合了癌胚抗原（CEA）水平、手术方式、N分期和神经侵犯四个独立预测因子，在内部训练和外部验证中均表现出良好的区分度、校准度和临床实用性。该工具有助于临床医生早期识别肺转移高危患者，为实现个体化随访和干预策略提供依据，其最终的临床干预效果尚需前瞻性研究进一步验证。
