《Frontiers in Immunology》：Low IgE and absence of sensitization in non-T2 asthma: a transcriptomic and cytokine study
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本研究通过转录组与细胞因子分析，揭示了非T2型哮喘（non-T2 asthma）低免疫球蛋白E（IgE）及无过敏致敏的分子内型特征。研究发现其关键通路如高亲和力IgE受体（Fc?RI）信号、B细胞受体（BCR）信号被抑制，钙信号下调，且免疫球蛋白重链/轻链可变区基因（IGHV/IGKV/IGLV）表达降低，导致IgE类别转换和抗原结合能力受损。血清细胞因子谱显示IL-4、IL-9降低而IL-2升高，提示Th2分化受阻。该研究为非T2哮喘的免疫机制提供了多组学证据，为靶向治疗开发奠定基础。
背景
哮喘具有异质性，可分为T2-high（高T2型）和非T2型（non-T2）内型。非T2型哮喘以低IgE水平和阴性过敏致敏为特征，但其分子机制尚不明确。本研究旨在通过多组学分析揭示非T2型哮喘的炎症驱动机制。
方法
研究纳入儿科非T2型（n=11）与T2-high（n=17）哮喘患者，利用公共数据集GSE145505进行基因表达分析，并通过Ingenuity Pathway Analysis（IPA）、Reactome通路富集、加权基因共表达网络分析（WGCNA）等生物信息学方法挖掘关键通路。另在独立队列（儿童n=192，成人n=214）中检测12种血清细胞因子，通过逻辑回归分析其与非T2型哮喘的关联。
结果
- 1.
通路抑制特征：IPA核心分析预测非T2型哮喘中Fc?RI信号、BCR信号、补体激活等关键通路被抑制，且钙信号相关基因（如IP3R、CRAC通道）表达下调。
- 2.
细胞因子谱差异：非T2型哮喘患者血清IL-4、IL-9水平显著降低，而IL-2与非T2表型正相关。儿童非T2型哮喘还呈现IL-6、IFN-γ、IL-17A等Th1/Th17细胞因子升高。
- 3.
基因模块分析：WGCNA发现一个与总IgE正相关的基因模块（含IL-4、SLC7A8、SIGLEC8）在非T2型哮喘中下调，提示ILC2功能受损。
- 4.
免疫球蛋白基因表达异常：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）、κ轻链（IGKV）、λ轻链（IGLV）基因片段在非T2型哮喘中显著下调，可能导致IgE稳定性降低和抗原结合亲和力改变。
讨论
非T2型哮喘的免疫特征涉及多层面机制：
- •
树突状细胞功能减弱：FcγR、补体等受体信号抑制可能影响抗原提呈与Th2细胞分化。
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抗体多样性受限：IGHV/IGKV/IGLV基因的偏向性使用减少，限制了过敏原特异性IgE的产生。
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年龄特异性炎症模式：儿童非T2型哮喘以Th1/Th17激活为主，成人则更偏向中性粒细胞炎症，提示内型异质性。
研究还发现，IgE水平与IL-4/IL-9呈正相关，而与IL-2/IFN-γ呈负相关，表明细胞因子平衡调控IgE生成。
结论
非T2型哮喘是一种以Th2分化受阻、B细胞激活抑制、IgE类别转换缺陷及可变区基因表达失衡为特征的独特内型。其低IgE与无致敏表型由关键致敏通路的广泛抑制共同解释，为靶向治疗提供了新思路。
局限性
样本量较小、血清细胞因子未能完全反映气道局部炎症、部分结论依赖生物信息学推断而未实验验证，后续需功能实验深入机制。
