《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety of Cadonilimab in the treatment of recurrent/metastatic and advanced cervical cancer: a systematic review and meta-analysis
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本综述系统评价了卡度尼利单抗（Cadonilimab）在复发/转移性及晚期宫颈癌（CC）患者中的疗效与安全性。荟萃分析显示，该PD-1/CTLA-4双特异性抗体展现出显著的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达57.8%，疾病控制率（DCR）为81.8%，且安全性可控，任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为96.4%，≥3级不良事件为41.1%。研究强调需密切监测免疫相关不良事件（irAEs）并及时干预，以优化治疗结局。
引言
在全球范围内，宫颈癌（CC）已成为女性第四大常见癌症和第四大癌症死亡原因，造成了沉重的社会经济负担，且预计到2030年全球负担将显著增加。慢性高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染是宫颈疾病的主要诱因，其中HPV-16和HPV-18被确定为最具致癌性的基因型，约占全球宫颈癌病例的70%。早期宫颈癌常因无症状而难以识别，随着疾病进展，最常见的临床表现包括不规则或大量阴道出血、异常血性阴道分泌物以及阴道分泌物增多。局部晚期宫颈癌患者的5年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）率约为50%至80%，但仍有约30%的患者面临疾病复发。既往标准治疗后复发或诊断为转移性疾病的患者生存率显著降低，5年生存率仅为10%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗已成为NCCN指南推荐的标准一线治疗方案。然而，对于这部分患者群体，疗效仍有提升空间，凸显了对更有效治疗方案的迫切需求。
卡度尼利单抗作为一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，已被应用于包括宫颈癌在内的多种实体瘤的治疗，并于2022年6月在中国首次获批用于治疗在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者。本研究通过荟萃分析，综合了10项研究共728例患者的数据，旨在全面评估卡度尼利单抗在复发/转移性和晚期宫颈癌患者中的疗效和安全性。
材料与方法
研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library等多个电子数据库，检索时间从建库至2025年10月4日。研究纳入标准包括：确诊为复发、转移性或晚期宫颈癌的患者；接受卡度尼利单抗输注治疗（单药或联合放疗、化疗等基础治疗）；至少报告疗效、安全性或预后指标之一。排除标准为非宫颈癌肿瘤类型、无法获取全文或缺乏可用统计数据、以及综述、二次分析、病例报告等出版物类型。主要结局指标包括PFS和OS，次要结局指标包括疗效终点和安全性指标。使用R软件（4.4.1版）进行单臂率荟萃分析，采用随机效应模型计算合并率及其95%置信区间（CI）。
结果
疗效评估
共纳入10项研究，涉及728例患者。荟萃分析结果显示，卡度尼利单抗治疗的合并客观缓解率（ORR）为57.8%（95% CI = 44.5%-70.2%），疾病控制率（DCR）为81.8%（95% CI = 69.5%-89.9%）。完全缓解（CR）率、部分缓解（PR）率、疾病稳定（SD）率和疾病进展（PD）率分别为16.1%（95% CI = 10.2%-24.4%）、37.4%（95% CI = 28.6%-47.2%）、19.8%（95% CI = 13.6%-27.9%）和18.2%（95% CI = 10.1%-30.5%）。6个月、12个月和24个月的总生存（OS）率分别为78%、78%和62%，6个月和12个月的无进展生存（PFS）率分别为53%和48%。
安全性评估
安全性分析表明，任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为96.4%（95% CI = 75.5%-99.6%），≥3级不良事件发生率为41.1%（95% CI = 25.2%-59.1%），免疫相关不良事件（irAEs）发生率为38.6%（95% CI = 23.0%-56.9%）。其他具体类别的不良事件包括血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、ALT升高、AST升高、低白蛋白血症、恶心/呕吐、腹泻、甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进等。
亚组分析与敏感性分析
鉴于存在异质性，研究人员按研究设计、地理范围、样本量和给药方案进行了亚组分析。结果显示，临床试验中的合并ORR和DCR（分别为62.6%和90.0%）高于真实世界研究（ORR: 55.5%；DCR: 79.2%）。10 mg/kg每3周（q3w）的给药方案相较于其他方案显示出更高的ORR和DCR。样本量<100的研究报告了更高的ORR（60.2% vs. 54.9%）和更低的TRAEs发生率（35.3% vs. 49.4%）。多中心研究显示ORR更低（53.3% vs. 60.0%）而TRAEs发生率更高（66.6% vs. 30.6%）。敏感性分析显示，排除某些研究后，ORR、DCR和≥3级不良事件的异质性有所降低。
讨论
本系统评价整合了真实世界研究和临床试验的证据，表明卡度尼利单抗在复发/转移性和晚期宫颈癌中具有令人鼓舞的疗效和可控的安全性。其作用机制是通过同时阻断PD-1与PD-L1/PD-L2以及CTLA-4与B7-1/B7-2的相互作用，同时最大限度地减少Fc介导的效应功能。与传统的抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比，卡度尼利单抗的四价结构可能增强靶标特异性和免疫突触形成，这可能有助于观察到的疗效和安全性特征的改善。
安全性方面，免疫治疗的机制不可避免地会导致某些不良事件。irAEs是需要在整个治疗过程中细致管理和监测的关键问题。应根据反应严重程度中断治疗并使用皮质类固醇，直至免疫相关不良事件改善至≤1级。
亚组分析提示，真实世界患者群体可能包含更广泛的临床场景，这可能导致反应率降低。给药方案和研究中心规模等因素也可能影响疗效和安全性结果。临床实践中异质性的潜在来源远比统计模型所能捕捉的更为复杂。
本研究的优势在于首次系统评估了卡度尼利单抗在该特定人群中的安全性和有效性，并纳入了增强结果外推性的真实世界数据。局限性包括存在显著的异质性、所有纳入研究均来自中国可能限制结果的普遍性、以及OS和PFS数据有限需要谨慎解读。
结论
综上所述，基于当前可获得的主要来自单臂和回顾性研究的证据，本系统评价和荟萃分析表明，卡度尼利单抗在复发/转移性和晚期宫颈癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。观察到了潜在的生存获益迹象，但该估计基于有限数据，需谨慎解读。治疗期间需密切监测irAEs，发现后及时进行药物干预以降低风险，同时争取最佳治疗结果。未来需要大规模、多区域的随机对照试验来探索晚期宫颈癌的优越治疗策略，提升循证医学水平，更好地为临床决策提供信息。
