淀粉样蛋白病理介导阿尔茨海默病认知损害与精神病的关联性研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Association of psychosis with cognitive impairment is mediated by amyloidopathy in cognitive impairment

本文基于ADNI队列数据，通过中介分析首次揭示脑脊液Aβ1-42水平在基线认知功能与精神病性症状关联中的介导作用。研究发现精神病组存在更差的记忆与执行功能评分及更低的Aβ1-42水平，且淀粉样蛋白病理是连接认知损害与精神病的关键生物学桥梁，为AD神经精神症状的病理机制提供了新视角。

　　

引言

神经精神症状在神经退行性疾病中极为普遍，阿尔茨海默病病程中尤为常见。精神病作为神经精神症状的核心表现之一，以妄想和幻觉为特征，不仅给照护者带来沉重负担，更与患者认知功能快速衰退、提早机构化及死亡率增加等不良预后密切相关。尽管其临床意义重大，精神病在阿尔茨海默病中的病理机制尚未完全阐明。既往研究关于精神病与阿尔茨海默病典型病理改变——淀粉样蛋白沉积和tau蛋白神经纤维缠结——之间的关联结论不一。值得注意的是，精神病发生率随阿尔茨海默病进展而升高，且认知损害严重程度及认知下降速率是精神病发生的重要影响因素。然而，认知功能恶化导致精神病发生的背后病理机制仍不明确。本研究旨在利用阿尔茨海默病神经影像倡议队列数据，探讨基线认知功能、脑脊液阿尔茨海默病生物标志物与疾病过程中精神病出现之间的关联，并重点检验淀粉样蛋白病理是否在认知损害与精神病的关系中扮演介导角色。

方法

本研究数据来源于阿尔茨海默病神经影像倡议数据库。研究对象为临床痴呆评定量表评分不低于0.5分的轻度认知损害和阿尔茨海默病痴呆患者。精神病状态通过神经精神量表问卷的妄想和幻觉条目进行评估，在随访期间任何访视出现任一症状即归入精神病组。最终纳入833名个体，其中精神病组96例，通过基于年龄、性别、教育水平和随访时间的倾向评分匹配，以1:2比例与192名非精神病组个体进行对比。认知评估工具包括简易精神状态检查、临床痴呆评定量表总和框评分、阿尔茨海默病神经影像倡议记忆复合评分和执行功能复合评分。阿尔茨海默病病理通过基线脑脊液Aβ_1-42、磷酸化tau蛋白₁₈₁和总tau蛋白水平进行量化。统计分析采用逻辑回归模型考察精神病与基线认知功能及生物标志物的关联，并运用中介分析检验脑脊液Aβ_1-42在认知功能与精神病关系中的介导效应。此外，通过线性混合模型评估精神病与纵向脑脊液生物标志物变化轨迹的关联。

结果

基线人口学特征显示，匹配后两组在多数变量上达到平衡。精神病组在基线认知功能表现上显著差于非精神病组，具体体现在更低的阿尔茨海默病神经影像倡议记忆复合评分和执行功能复合评分，以及更差的临床痴呆评定量表相关评分。在生物标志物方面，精神病组基线脑脊液Aβ_1-42水平显著低于非精神病组，而两组在磷酸化tau蛋白₁₈₁和总tau蛋白水平上无显著差异。

关联分析进一步证实，精神病与较差的基线记忆功能和执行功能显著相关，同时也与较低的脑脊液Aβ_1-42水平相关。中介分析是本研究的核心发现：基线脑脊液Aβ_1-42水平在基线记忆功能与精神病的关系中起显著介导作用，同样也在基线执行功能与精神病的关系中发挥介导效应。这意味着，较差的基线认知功能部分通过较低的淀粉样蛋白水平增加了精神病发生的风险。

纵向分析结果显示，精神病组与非精神病组相比，脑脊液总tau蛋白水平随时间推移上升更快，提示精神病与更快的神经退行性进程相关。然而，两组在脑脊液Aβ_1-42和磷酸化tau蛋白₁₈₁的纵向变化上未发现显著差异。

讨论

本研究证实了阿尔茨海默病谱系疾病中精神病与基线认知功能损害及淀粉样蛋白病理的显著关联。尤为重要的是，中介分析揭示了脑脊液Aβ_1-42在认知功能与精神病关联中的介导作用，为理解认知衰退如何转化为精神病症状提供了潜在的生物学解释。这一发现将精神病的发生从单纯的心理社会或认知功能障碍层面，部分地锚定在了分子病理水平上。

关于tau病理，本研究未发现精神病与基线脑脊液磷酸化tau蛋白₁₈₁或总tau蛋白的显著关联，这与部分强调tau病理与精神病相关的尸检研究结果有所不同。这种差异可能源于研究人群疾病阶段的异质性，本研究纳入对象整体认知功能相对较好，而强调tau病理的研究往往针对中重度痴呆患者。方法学差异也可能产生影响，脑脊液生物标志物难以捕捉tau病理的大脑区域特异性。

精神病组脑脊液总tau蛋白的更快上升，与既往研究认为精神病预示更快速神经退行性变的观点一致，支持精神病是阿尔茨海默病侵袭性更强的亚型标志。

研究的局限性包括依赖脑脊液生物标志物而非区域特异性神经病理评估，以及使用神经精神量表问卷条目而非临床诊断定义精神病可能带来的误分类。尽管如此，本研究结果强调了淀粉样蛋白病理在连接阿尔茨海默病认知与精神领域症状中的潜在重要性，为未来针对特定病理生理机制的治疗策略开发提供了线索。

结论

本研究结果表明，阿尔茨海默病进展过程中出现的精神病与较低的基线脑脊液Aβ_1-42水平及较差的认知功能相关。中介分析进一步揭示，淀粉样蛋白病理部分介导了认知损害与精神病的关联，提示淀粉样蛋白沉积可能是连接阿尔茨海默病认知衰退与精神病性症状的关键病理桥梁。这些发现深化了对阿尔茨海默病精神病症状病理基础的理解，强调了在未来研究和临床管理中整合认知与生物标志物评估的重要性。