《Frontiers in Neuroscience》：Voxel-based morphometry and functional connectivity changes are associated with cognitive function in herpes simplex virus encephalitis
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本研究通过体素形态测量学（VBM）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）技术，揭示了单纯疱疹病毒脑炎（HSE）患者存在右侧海马旁回、左侧楔前叶及左侧后扣带回灰质体积（GMV）显著减少，以及海马-内侧前额叶皮层（mPFC）功能连接（FC）增强等特征性脑改变。这些改变与认知功能障碍（MoCA评分）、脑脊液（CSF）压力/蛋白升高及促炎细胞因子（尤其IL-6）水平密切相关，并发现IL-6与脑指标对认知功能存在显著交互作用，为HSE的神经影像与炎症生物标志物研究提供了新视角。
引言
单纯疱疹病毒脑炎（HSE）是全球范围内最常见的散发性坏死性脑炎病因。若不治疗，死亡率高达70%，尽管诊疗进步使死亡率降至约15%，但幸存者常遗留严重残疾。早期可靠的预后标志物对改善个体化治疗策略至关重要。神经影像技术的进步为揭示HSE患者大脑结构和功能改变提供了可能。体素形态测量学（VBM）是一种全脑形态学分析方法，可量化组间局部脑结构的体素水平差异。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）则通过血氧水平依赖（BOLD）信号评估不同脑区自发神经活动的同步性，即功能连接（FC）。尽管神经影像研究已提示HSE存在脑结构改变，但其功能连接改变及其与神经心理学评分等临床指标的关系尚不清楚。本研究旨在探讨HSE的微观结构和功能连接改变，并检验以下假设：HSE患者相比认知未受损对照，在边缘系统和默认模式网络相关脑区会表现出显著的VBM灰质体积减少和功能连接改变；这些脑指标与认知障碍、脑脊液参数和炎症标志物相关，且促炎细胞因子如IL-6可能起调节作用。
方法
本研究为单中心队列研究，在浙江大学医学院附属第一医院开展。共纳入73例HSE患者和76例认知未受损对照。HSE诊断基于国际疾病分类第九版（ICD-9）编码和脑脊液聚合酶链反应（PCR）HSV-DNA阳性。所有患者入院一周内完成磁共振成像扫描。
神经影像数据采集使用西门子Trio Tim 3T磁共振仪。结构像采用三维磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列获取高分辨率T1加权像，参数为：重复时间（TR）2300 ms，回波时间（TE）2.98 ms，翻转角9°， inversion time（TI）900 ms，体素大小1×1×1 mm。静息态功能像采用梯度回波平面成像（EPI）序列，参数为：TR 2000 ms，TE 30 ms，体素大小3.125×3.125×3.5 mm。
VBM处理采用FSL软件包的标准流程，包括脑提取、组织分割、非线性配准至MNI152标准空间、调制和平滑。功能像预处理使用SPM12和CAT12工具包，包括去除前10个时间点、层时间校正、头动校正、协变量回归、空间标准化和平滑。功能连接分析采用种子点相关分析法，种子点基于VBM分析中差异显著的脑区设定，包括右侧海马旁回、左侧楔前叶和左侧后扣带回。
认知功能评估使用蒙特利尔认知评估（MoCA）。脑脊液检测包括压力、蛋白水平及促炎细胞因子（IL-6, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10）。统计分析包括组间比较以及校正了年龄、性别和高血压的多变量回归分析。还检验了脑指标与实验室指标（如IL-6）对认知评分的交互作用。
结果
两组在年龄、性别、高血压患病率和教育年限上无显著差异。但HSE组MoCA评分显著低于对照组。HSE患者脑脊液压力、蛋白及促炎细胞因子（如IL-6）水平均显著升高。
VBM分析显示，与对照组相比，HSE患者在右侧海马旁回、左侧楔前叶和左侧后扣带回存在显著的灰质体积减少。功能连接分析发现，HSE患者左侧海马与内侧前额叶皮层（mPFC）之间的连接增强，而左侧楔前叶、左侧后扣带回与mPFC之间的连接则较对照组减弱。
相关性分析表明，MoCA评分与脑区体积变化、功能连接变化以及脑脊液炎症因子水平显著相关。脑脊液压力、蛋白水平与VBM灰质体积和功能连接指标呈负相关。尤为重要的是，发现了IL-6水平与脑指标（GMV和FC）对认知功能（MoCA评分）存在显著的交互作用。
讨论
本研究证实了HSE患者存在特征性的脑灰质体积减少和功能连接改变，这些改变与认知功能障碍相关。观察到的脑区差异主要涉及边缘系统和旁边缘系统，这些区域解剖连接紧密，具有共同的免疫学标志物，可能是HSV感染的共同靶点。既往组织病理学研究也提示这些区域存在损伤和病毒抗原。
脑脊液压力升高和蛋白水平增加与脑微观结构改变负相关，可能与颅内空间固定、脑脊液增多压迫脑组织有关。
促炎细胞因子（IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10）水平与灰质体积和功能连接改变呈负相关，提示其可能的神经毒性作用。在HSE的炎症过程中，小胶质细胞可能释放这些细胞因子，导致神经胶质细胞丢失和凋亡级联反应激活，从而贡献于灰质体积减少和功能连接改变。
IL-6与脑指标对认知功能的显著交互作用表明，在HSE中，升高的IL-6水平与脑改变共同影响认知功能。IL-6作为中枢神经系统对病毒感染产生强烈炎症反应的标志，其高水平可能与认知功能障碍的机制相关。
需要指出的是，危重HSE患者观察到的脑改变可能不完全是病毒原发性病理的结果。海马、后扣带回等边缘结构对全身性缺氧、低灌注等ICU常见继发性损伤高度敏感，这些危重病相关后遗症的贡献也需考虑。
本研究存在一些局限性，包括回顾性观察性设计、使用MoCA作为认知筛查工具而非详细神经心理测验组合等。未来需要前瞻性研究验证这些观察性关联，并探索潜在的因果机制。
结论
HSE与显著的VBM灰质体积和功能连接改变相关。这些脑改变与脑脊液参数和认知测量值存在关联。脑脊液IL-6水平与脑改变共同影响HSE患者的认知功能。本研究强调了基于脑MRI数据和炎症生物标志物开展进一步研究，以验证这些关联、探索潜在因果机制并为HSE患者设计更个性化策略的必要性。
