《Frontiers in Immunology》：Identification of a prognostic signature based on immunogenic adverse event-related genes to guide therapy for non-small cell lung cancer
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本研究构建并验证了基于免疫相关不良事件（irAE）相关基因的八基因风险评分（RS）模型，可有效预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效、irAE发生及预后。低RS患者表现出更佳的总生存期（OS）、更高irAE发生率及更活跃的肿瘤微环境（TME）。整合临床参数构建的列线图模型进一步提升了预测稳定性，为NSCLC精准免疫治疗提供新策略。
背景
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中超过87%的病例为非小细胞肺癌（NSCLC）。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗已成为癌症治疗的重要支柱。然而，ICIs的疗效存在显著异质性，晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）不足30%。同时，ICIs的广泛应用伴随着免疫相关不良事件（irAEs）发生风险的增加，其发生率高达70%，严重影响患者生活质量和治疗安全性。值得注意的是，研究表明irAEs的发生常与更好的ICIs疗效和生存改善相关，提示irAEs相关的分子特征可能成为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。因此，开发基于irAE相关基因的预后标志物对于NSCLC的精准治疗具有重要意义。
材料与方法
研究从癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合（GEO）数据库获取NSCLC患者的转录组和临床数据，分别作为训练集和验证集。通过基因集变异分析（GSVA）对30个免疫相关基因集进行富集分析，根据最佳临界值（0.23）将样本分为高/低免疫评分组。鉴定组间差异表达基因（DEGs）并与癌-正常组织DEGs取交集，进一步通过Pearson相关性分析筛选出132个irAE相关DEGs。采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归和Cox比例风险模型构建八基因风险评分（RS）模型：RS = (-0.0443) × ANKRD44 + (-0.0134) × POU2AF1 + (-0.0056) × P2RY13 + (-0.0056) × CXCL13 + (-0.0036) × CD69 + (-0.0025) × HLA-DMB + (-0.0002) × ARHGAP25 + (-0.0160) × CRTAM。评估高低RS组间总生存期（OS）、免疫治疗反应、irAE发生率、免疫逃逸潜能和肿瘤微环境（TME）差异。通过Kaplan-Meier曲线、Cox回归和受试者工作特征（ROC）分析验证模型性能。整合RS与临床因素构建列线图模型。此外，纳入41例接受ICI治疗的NSCLC患者进行临床验证，通过免疫组化（IHC）检测关键基因蛋白表达。
结果
RS模型在TCGA训练集和GEO验证集（GSE50081、GSE37745）中均表现出良好的预后预测能力，5年OS的曲线下面积（AUC）分别为0.770、0.767和0.758。在免疫治疗队列GSE248378中，低RS组患者OS显著延长，且无获益患者比例更低，TIDE评分更低，提示对ICIs更敏感。在黑色素瘤队列GSE186143中，RS预测irAEs的AUC达0.807。临床验证显示，irAE组患者ORR（87.50% vs. 44.00%）、DCR（93.75% vs. 76.00%）、中位无进展生存期（PFS）（20.0 vs. 9.9个月）和OS（21.4 vs. 12.1个月）均显著优于无irAE组。关键基因POU2AF1、ANKRD44和CRTAM在irAE患者中蛋白表达水平和阳性率显著升高。免疫浸润分析显示，低RS组CD8+T细胞、M1巨噬细胞等抗肿瘤免疫细胞浸润更丰富，HLA基因表达更高，TME更活跃。多因素Cox回归确定年龄、临床分期、肿瘤复发和RS为独立预后因素，据此构建的列线图模型在1、3、5年的C-index分别为0.796、0.784和0.763，显示出良好的预测稳定性和临床获益。
讨论
本研究首次构建并验证了基于irAE相关基因的八基因RS模型，能够有效预测NSCLC患者免疫治疗疗效、irAE发生及预后。低RS患者表现出更佳的生存获益、更高的irAE发生率及更活跃的TME，提示RS可作为现有生物标志物（如PD-L1、TMB）的有益补充。关键基因POU2AF1、CRTAM和ANKRD44在irAE发生中可能通过调节T细胞活化、抗原呈递和免疫代谢等途径发挥作用。整合临床参数的列线图模型提升了预测实用性，为NSCLC免疫治疗的个体化决策提供了新工具。研究的局限性包括回顾性设计、单中心验证队列以及缺乏功能实验验证，未来需通过多中心前瞻性研究和机制探索进一步优化模型。
