《Frontiers in Neuroscience》：Emotional neglect in childhood modulates aperiodic offset in the left pars orbitalis in adulthood
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本研究发现童年期情感忽视（Emotional Neglect）与左侧眶部（pars orbitalis）脑区非周期性信号偏移（aperiodic offset）降低显著相关，该指标可反映兴奋/抑制（E/I）平衡状态。研究通过静息态脑磁图（MEG）和FOOOF算法，首次揭示早期压力对成人神经活动频谱特征的长期影响，为理解童年逆境导致精神疾病风险的神经机制提供了新视角。
引言
早期生活压力（ELS）被定义为童年期遭受的各种压力经历，如虐待和忽视。大量研究表明，ELS是成年后发生抑郁症、精神分裂症等重大精神障碍的重要风险因素。除了增加患病风险外，ELS还与抑郁症患者对各种治疗方法的反应较差有关。其潜在机制可能与ELS诱导的神经可塑性长期改变有关。神经可塑性过程（包括神经发生、髓鞘形成、突触发生和突触修剪）在儿童期尤为活跃，对大脑终身重塑起着关键作用。由于ELS发生在这些关键期，它可能破坏正常的神经发育，导致大脑出现持续到成年期的结构和功能改变。
动物研究表明，母体分离应激（MS）作为ELS的常用模型，可增加内侧前额叶皮层（mPFC）中GluR1和GluR2的表达，并干扰长时程增强过程。MS模型还导致眶额皮层和海马中抑制性神经元减少。此外，MS与焦虑样行为增加相关，这可能由参与杏仁核GABA能传递调节的红藻氨酸受体表达下调所介导。相反，有研究显示mPFC和杏仁核中GABAAα2受体表达增加与MS大鼠的冲动性增强有关。这些发现共同表明ELS调节多个皮层区域的兴奋和抑制功能。
在人类中，前额叶皮层和海马等出生后发育时间较长的脑区被强调为对ELS效应特别脆弱。已有综述发现虐待（包括虐待和/或忽视）与 anterior cingulate cortex、dorsolateral prefrontal cortex、orbitofrontal cortex、corpus callosum 和海马等区域的形态学改变一致相关。在脑功能方面，先前研究表明，经历过虐待和/或忽视的儿童存在额脑电图（EEG）不对称性（以EEG alpha功率为指标）。此外，在早期母亲分离环境（如机构抚养）中长大的儿童表现出全脑alpha功率降低。然而，迄今为止尚无研究从兴奋-抑制（E/I）平衡的角度彻底探讨ELS对成人脑功能的影响。
在此背景下，神经电生理活动功率谱密度（PSD）中的非周期性（1/f-like）成分日益受到关注。非周期性成分由两个参数表征：偏移（offset）和指数（exponent）。研究表明，偏移与非周期性信号的全局功率相关，而指数反映了低频和高频活动的相对分布。此外，非周期性偏移与神经元群体放电相关，并可通过增强GABA能药物（如地西泮）的给药而增加。非周期性指数则与底层突触电流的整合有关，并已被证明可反映大脑中的兴奋-抑制（E/I）平衡。因此，非周期性成分为研究脑功能提供了新视角。如上所述，动物研究已证明ELS改变了多个脑区的E/I平衡。本研究旨在通过脑磁图（MEG）计算全脑非周期性成分，来阐明ELS对成人脑功能的影响。
材料与方法
参与者
本研究招募了65名右利手健康参与者（29名男性，46名女性，年龄范围20-22岁，平均值±标准差为21.1 ± 0.72岁）。参与者均未服用任何药物，且无神经系统或精神疾病史。样本量通过G*Power软件进行先验功率分析确定（双尾，相关性ρ H1 = 0.5，α错误概率 = 0.05，功效 (1 – β错误概率) = 0.95），结果表明至少需要46名参与者。考虑到潜在的数据丢失或排除，我们总共招募了65名参与者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》指南，并获得了新泻健康福利大学伦理委员会的批准（批准号：19209–240227）。
ELS和当前心理状态评估
我们使用童年创伤问卷-日本版（CTQ-JNIMH）评估ELS，该问卷基于广泛使用的CTQ-Short Form开发。CTQ-JNIMH包含28个项目，分为五个子量表：情感虐待、躯体虐待、性虐待、情感忽视和躯体忽视（每个子量表5个项目）。此外，问卷还包括3个用于检测虚假否定创伤报告或社会期望性回答的项目。每个项目按5点Likert量表评分（1=“从不真实”到5=“非常经常真实”），分数越高表示童年虐待或忽视越严重。严重程度分类基于Bernstein和Fink先前的研究。
考虑到ELS可能影响当前心理状态，我们使用贝克抑郁 Inventory-II（BDI-II）评估抑郁症状，使用状态-特质焦虑 Inventory（STAI）评估焦虑水平。BDI-II包含21个项目，总分0-63分，分数越高表示抑郁症状越严重。STAI包含状态焦虑和特质焦虑两个部分，各20个项目，分数范围20-80分，分数越高表示焦虑水平越高。所有问卷在MEG记录后施测。
脑磁图记录
MEG记录在磁屏蔽室内进行，以尽量减少外部磁场干扰。磁信号使用头盔式306通道探测器阵列（102个磁强计和204个平面梯度计）记录。本研究使用平面梯度计。MEG信号采样率为1,000 Hz，采集时应用0.1–330 Hz的在线带通滤波器。参与者在记录期间保持仰卧位，并被要求保持静止。为计算非周期性成分，记录了5分钟闭眼静息态脑活动。
磁共振成像数据采集与MEG-MRI配准
为精确估计MEG记录的脑活动源，对所有参与者进行了结构MRI扫描。使用3.0-T MRI系统采集3D T1加权图像。在MEG记录前，在参与者头皮上放置4-5个头部位置指示器（HPI）线圈以检测头部在MEG头盔中的位置。使用3D数字化仪确定三个解剖标志点（鼻根点和双侧耳前点）以及HPI线圈的位置，并采集超过200个头皮点以提高配准精度。
MEG数据处理
对MEG数据使用信号空间分离方法（Maxfilter）去除环境噪声。处理后的数据导入Brainstorm（MATLAB平台）进行进一步分析。首先生成204个梯度计的PSD估计（Welch方法，时间窗口300秒，窗口长度2.0秒，重叠率50%），识别并排除存在明显伪迹的坏通道。然后应用Picard算法进行独立成分分析（ICA）创建20个成分，从中识别并去除与眨眼、眼动和心电图（ECG）噪声相关的伪迹。最后通过视觉检查去除包含明显残留噪声（如肌电活动或SQUID跳跃）的片段。
为估计皮层活动，使用Overlapping Sphere方法构建头模型。使用CAT12工具箱处理个体T1加权结构MRI图像。皮层源估计采用最小范数估计（MNE）方法计算皮层表面15,000个顶点上的等效电流偶极子。通过结合同日空房间记录的数据来减轻MEG特定噪声。源估计后，应用FOOOF模型（分析频率范围1.0–40 Hz，峰值模型为高斯模型）将功率谱分解为周期性和非周期性成分，从中导出非周期性成分的指数（斜率）和偏移（截距）。这些参数针对Desikan-Killiany图谱定义的68个脑区进行计算，提供了非周期性指数和偏移值的区域估计。
统计分析
首先进行Shapiro–Wilk检验评估所有数据的正态性。由于CTQ-JNIMH虐待子量表报告较少，分析集中于样本中报告足够的情感忽视和躯体忽视。使用Spearman相关性分别研究68个脑区中每个脑区的非周期性成分（指数和偏移值）与情感忽视和躯体忽视评分之间的关系。使用错误发现率（FDR）对68个区域进行多重比较校正。此外，使用Spearman相关性检验情感忽视和躯体忽视评分与当前心理指标（BDI-II和STAI）的关系。统计分析使用JASP进行，p < 0.05认为具有统计学显著性。对于非参数检验，使用JASP中的1,000次置换bootstrap程序获得95%置信区间（CIs）。
结果
人口学特征及CTQ-JNIMH、STAI、BDI-II描述性统计
本研究中健康参与者情感虐待、躯体虐待和性虐待报告较少。具体而言，至少达到“低”水平的情感虐待、躯体虐待和性虐待的参与者比例分别为9.2%、1.5%和1.5%。相比之下，情感忽视和躯体忽视更为常见，分别有40.0%和27.7%的参与者报告了至少“低”水平的情感忽视和躯体忽视。
考虑到CTQ-JNIMH的分布以及先前研究发现忽视对发育和精神障碍有特定影响，本研究后续分析集中于经历过躯体或情感忽视的参与者。
脑非周期性参数与CTQ-JNIMH（忽视子量表）评分的关联
Spearman相关性分析显示，左侧眶部（pars orbitalis）的偏移值与CTQ-JNIMH情感忽视评分呈显著负相关 [r = -0.43, p < 0.001, Bootstrap 95% CI (-0.23, -0.60)]。这种关系在FDR校正后仍然显著（FDR校正后 p = 0.022）。相比之下，情感忽视与任何脑区的指数均无显著关系。此外，躯体忽视与任何脑区的指数或偏移均无显著关系。
左侧眶部非周期性成分、心理问卷与童年忽视的关系
鉴于观察到情感忽视与左侧眶部非周期性成分的关联，选择该区域进行进一步分析，以探讨其与当前心理状态的相关性。Spearman相关性分析显示，该区域的非周期性偏移和指数与STAI和BDI-II评分均无显著关联（所有 p > 0.05）。同样，情感忽视和躯体忽视评分与任何心理测量指标均无显著相关性（所有 p > 0.05）。
讨论
本研究中约40%的参与者报告了情感忽视。忽视被认为是ELS最常见的形式。本研究中观察到的忽视发生率与先前涉及大学生的研究报告的发生率一致。本研究关注童年忽视经历，并通过分析作为E/I平衡标志物的非周期性成分来研究其对皮层活动的影响。结果表明，左侧眶部的非周期性偏移值与自我报告的情感忽视呈显著负相关。这些结果提示，童年期情感忽视经历可能导致前额叶皮层特定区域的功能改变。
虽然偏移值（非周期性成分的截距）的生理意义不如指数明确，但通常认为它可指示神经元群体放电。然而，先前研究已证明非周期性偏移与谷氨酸和GABA的功能相关，二者都参与E/I平衡的调节。动物研究表明，给予增强GABA能活性的药物地西泮后，非周期性偏移增加。此外，一项使用磁共振波谱（MRS）的人类研究报告，较高的非周期性偏移值与较低的谷氨酸浓度相关。这些观察结果暗示，较低的非周期性偏移可能表明GABA能影响减弱和/或谷氨酸能活动相对增加。综上所述，这些发现表明，更严重的童年情感忽视与左侧眶部神经递质平衡改变相关，可能反映了GABA功能降低或谷氨酸能活动增加。然而，需要指出的是，一些研究提示较高的非周期性偏移值与兴奋性活动增加相关。
越来越多的证据支持ELS调节抑制功能的观点。先前使用ELS小鼠模型（MS模型）的研究表明，眶额皮层中parvalbumin（PV）阳性神经元（抑制性中间神经元）减少。ELS导致的PV阳性神经元减少也在其他研究中得到证实。此外，一项人类研究表明，早期机构化抚养（以照料者剥夺和母子分离为特征的环境）与包括额叶区域在内的alpha功率降低有关，这被认为反映了抑制过程。与此一致，fMRI研究也表明ELS调节与额叶皮层行为抑制相关的神经活动。有趣的是，在抑郁症或精神分裂症患者（两者在有ELS史的个体中常见）中，已报告显示出较低的偏移值。值得注意的是，在抑郁症患者中，较低的偏移值与抑郁发作次数相关，提示慢性化可能导致偏移进一步降低。尽管需要进一步研究以加深对非周期性偏移的理解，本研究的发现凸显了ELS对神经机制的潜在影响，并支持偏移值作为神经生理学标志物的相关性。
此外，我们观察到非周期性偏移降低的左侧眶部，其功能与ELS的影响具有引人注目的相关性。前额叶皮层区域，包括眶额皮层，对ELS特别脆弱，经常表现出结构和功能改变。先前研究表明，左侧眶部参与情绪调节和反应抑制等功能。与此一致，有报告称左侧眶部损伤患者在Go/NoGo任务（一种常用的抑制控制测量方法）上表现出受损的表现。鉴于其功能作用，观察到的与情感忽视相关的左侧眶部非周期性偏移降低可能反映了抑制能力受损和情绪调节功能受损。支持这一解释的是，有ELS史的个体在反应抑制任务上表现出表现下降。这种抑制控制损伤在ELS相关的精神障碍（包括抑郁症、ADHD和精神分裂症）中也经常被观察到。这些发现共同表明，左侧眶部的功能破坏可能是有早期不良经历个体常见认知控制和情绪调节缺陷的基础。然而，本研究中观察到的左侧眶部非周期性偏移降低与BDI或STAI等心理量表无直接关联。因此，这一发现不一定反映ELS的负面影响，而可能代表一种积极的适应。
本研究的一个局限性是其横断面设计。因此，脑功能仅在单一时间点评估，随时间的变化尚不清楚。已知脑功能会随着经验和环境因素而改变。最近的研究表明，非周期性成分（指数、偏移）会随衰老发生变化。因此，为了更全面地理解ELS如何影响整个生命周期的脑功能，未来的研究应检查从儿童期到老年期的发展轨迹。第二个局限性是缺乏对脑功能与行为结果之间关系的直接评估。先前研究报道，有ELS史的个体在反应抑制任务上表现较差。然而，本研究中观察到的与情感忽视相关的左侧眶部非周期性偏移降低是否直接影响行为表现仍不清楚。需要进一步研究以确定这种神经生理学改变是否导致反应抑制缺陷。
结论
本研究的结果表明，童年期情感忽视与左侧眶部非周期性偏移降低相关。这种改变可能反映了GABA能功能降低和/或谷氨酸能活动相对增加，这可能是抑制控制和情绪调节缺陷的基础。这些发现为理解早期生活压力对前额叶皮层功能的长期影响提供了重要见解。
