《Acta Physiologica》：The Calcium-Binding Protein S100A10 (p11) Is Required for Normal Motor Performance by Regulating Vesicle Dynamics at Excitatory Synapses
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本综述系统阐述了钙结合蛋白S100A10（p11）通过调控兴奋性突触囊泡动态平衡，在运动指令传递中的核心作用。研究揭示p11与突触前活性区蛋白Munc13-1相互作用，调控神经递质释放的同步/异步成分，影响即刻可释放池（RRP）大小和囊泡补充速率。该发现为理解神经信息处理提供了新视角，对运动障碍疾病机制研究具有重要启示。
p11在运动控制中的突触前调控机制
2.1 神经元特异性p11敲低降低低糖核运动神经元的吸气相关突触驱动
采用低糖核（HN）作为实验模型，通过神经元特异性慢病毒介导的p11沉默技术，发现p11敲低显著抑制基础状态和化学感受器调控的吸气相关活动。共免疫沉淀和邻近连接分析显示，p11与突触前活性区蛋白Munc13-1存在相互作用。p11干扰导致Munc13-1下调、活性区长度减少，以及兴奋性末梢囊泡积累增加，但不影响停靠囊泡数量。p11敲低通过影响神经递质释放的同步和异步相，显著降低传入低糖核运动神经元（HMN）的兴奋性神经传递强度，同时减少功能性的即刻可释放池（RRP）大小并减缓囊泡募集速率。
2.2 p11在兴奋性突触的突触前作用的解剖学基础
免疫荧光共定位分析显示，p11与突触素（Syn）和囊泡谷氨酸转运体2（vGLUT2）高度共定位。共免疫沉淀证实p11与Munc13-1形成复合物，邻近连接实验进一步验证两者在低糖核内的直接相互作用。这些发现将p11定位为管理兴奋性突触囊泡动力学的关键相互作用因子。
2.3 p11干扰降低其他突触前蛋白的表达
p11敲低伴随vGLUT2和Munc13-1蛋白水平的显著降低，免疫荧光显示这些突触前标志物的覆盖面积、线密度和表面密度均受影响。小鼠胚胎脊髓运动神经元原代培养实验证实p11通过神经元特异性机制调控这些突触前蛋白的表达。
2.4 p11敲低影响兴奋性末梢的活性区和囊泡池
电镜分析显示，p11敲低后附着于低糖核运动神经元的S型末梢数量增加，但活性区长度显著缩短。虽然停靠囊泡数量不变，但活性区长度减少导致其线密度升高。靠近停靠池的囊泡数量和终末内囊泡总数增加，表明p11缺失破坏了神经递质释放的突触前机制，损害囊泡胞吐作用，导致兴奋性末梢囊泡胞吐/重组比例失衡。
2.5 p11缺失通过突触前机制抑制低糖核运动神经元的兴奋性突触输入强度
全细胞膜片钳记录显示，p11敲低显著降低低糖核运动神经元中AMPA受体介导的兴奋性突触后电流（eEPSCAMPA）的幅度和电荷转移。微小兴奋性突触后电流（mEPSC）分析表明，p11敲低不影响振幅但降低频率。配对脉冲和重复刺激实验显示，p11干扰增强了高频刺激期间的易化指数，表明其通过突触前机制调控神经递质释放。
2.6 p11缺失改变神经递质的同步和异步释放
单脉冲刺激后累积电荷转移的双指数拟合显示，p11敲低显著降低快速同步相的电荷转移，但不影响慢速异步相。配对脉冲刺激下，p11敲低同时减弱同步和异步释放成分。高频刺激期间，p11缺失延长了训练中的易化区间，减缓了向稳态抑制的进程。强直电荷转移分析表明，p11干扰显著抑制异步神经递质释放。
2.7 p11敲低影响即刻可释放池大小和囊泡补充
高频刺激期间的累积电荷转移分析显示，p11敲低显著降低即刻可释放池大小和补充速率，但不改变释放概率。高频刺激诱导的短期抑制后恢复实验表明，p11敲低减缓了低糖核运动神经元传输恢复速率。
3 讨论
本研究揭示了p11通过调控囊泡动力学在运动指令传递中的关键作用。p11与Munc13-1相互作用，影响神经递质释放的同步和异步成分，调控即刻可释放池大小和囊泡补充速率。这些发现确立了p11作为神经递质释放和突触可塑性调控的多功能相互作用因子，为理解神经系统信息处理提供了新机制。p11在突触前机制中的核心作用表明，它可能是治疗运动障碍和相关神经系统疾病的潜在靶点。
