《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Fronto-Cerebellar Features Associate with Cognitive Dysfunction in Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus
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本研究针对儿童系统性红斑狼疮（cSLE）患者认知功能障碍（CD）的神经行为学基础展开，采用fNIRS、fMRI及结构MRI联合认知评估，发现cSLE患者存在前额叶-小脑连接异常及灰质体积减少，并关联到认知障碍与情绪困扰，为多学科研究提供依据。
Hanne Van der Heijden|Gabrielle Alonzi|Amanda Cao|Raquel van Gool|Merve Ko? Yekedüz|Lise Vrolix|Itamar Ronen|Vanessa Rameh|Kyle McBrearty|Aditi Deokar|Robert P. Sundel|Eyal Muscal|Joseph Gonzalez-Heydrich|Andrea Knight|Joyce C. Chang|Jaymin Upadhyay
美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院麻醉学、重症监护与疼痛医学系
摘要
目的
认知功能障碍（CD）是儿童期发病的系统性红斑狼疮（cSLE）的常见症状。本研究旨在探讨cSLE中CD的神经行为基础。
方法
cSLE患者（N=20）和年龄及性别匹配的健康对照组（HCs，N=20）完成了问卷调查和多项神经认知测试。使用系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000）和实验室指标来监测患者的临床状况。神经影像学评估包括功能性近红外光谱（fNIRS）、功能性磁共振成像（fMRI）和结构MRI。
结果
cSLE患者表现出中度的疾病活动、高炎症水平和免疫失调，同时药物依从性较低。与HCs相比，cSLE患者的认知功能更差，情绪困扰更严重，身体症状更多。fNIRS显示，在颜色-单词Stroop任务中，cSLE患者的额叶皮层活动高于HCs，表明认知灵活性受损。fMRI在N-back工作记忆任务中的结果显示额叶皮层和小脑活动异常，同时观察到cSLE组患者的静息状态下额叶-小脑连接性变化。cSLE患者的额叶皮层和小脑亚区的灰质形态学特征减弱，这些认知处理中枢之间的白质结构连接性也发生改变。K-means聚类分析根据神经影像学特征将cSLE患者分为三个亚组，这些亚组在认知和情绪健康方面存在差异。
结论
本研究提供了额叶-小脑异常及其与cSLE中CD相关性的证据。这项研究强调了需要多学科研究来进一步阐明cSLE中CD的神经生物学基础。
引言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，会导致显著的发病率和死亡率[1]。与成人发病的SLE（aSLE）相比，儿童期发病的SLE（cSLE）伴有更严重的器官受累、脑病和药物毒性[2,3]。认知功能障碍（CD）是cSLE的一种神经精神表现，但目前诊断不足且治疗不足[4,5]。美国风湿病学会将CD定义为注意力、推理、执行能力、记忆、视觉空间处理、语言或心理运动速度方面的缺陷[6]。在20-59%的cSLE病例中可检测到CD，其患病率和严重程度可能比aSLE更高[7,8]。CD和其他cSLE的神经精神症状会对学校功能、自我管理、心理社会健康以及终生健康相关的生活质量和职业机会产生负面影响[7,9,10]。尽管CD具有临床影响，但其神经生物学机制仍不甚明了，限制了有效的检测和干预[11,12]。
cSLE中的CD通常在标准MRI检查中无明显异常[13]，并且可能伴有抑郁症或焦虑症[14]。先前的研究通过实验性神经影像学方法发现CD与白质/灰质体积减少[15]、全脑结构连接性降低（使用扩散张量成像DTI）[16]以及认知任务中的血氧水平依赖性（BOLD）反应减弱[17]有关。本研究的目的是在两个方面扩展早期的cSLE神经影像学研究：首先使用功能性近红外光谱（fNIRS），这是一种非侵入性、便携式、成本效益高且时间分辨率高的光学神经成像方法，可以测量与cSLE额叶功能障碍相关的皮质血流动力学变化[18,19]。fNIRS被认为是一种潜在的替代方法，可以识别cSLE中CD的神经生物学基础，同时规避MRI的一些限制（如MRI设施的获取、牙科设备或幽闭恐惧症）。虽然fNIRS之前未用于cSLE的研究，但我们假设cSLE患者在认知要求较高的任务中会表现出额叶活动的改变。
尽管脑MRI方法存在局限性，但结合其他神经影像学技术（如fNIRS），这种多模态方法仍可为cSLE患者的CD及其他神经精神症状提供新的神经行为见解。因此，第二个目标是使用静息状态和任务驱动的功能性MRI、结构MRI来量化灰质形态学特征，并结合扩散张量成像（DTI）和图论分析来评估cSLE患者的结构连接性。我们假设小脑亚区（如小脑II脚）的功能和结构改变与额叶皮层亚区的异常同时发生。研究小脑回路（如小脑-丘脑-皮质通路和皮质-脑桥-小脑通路）可能与经典认知中枢（额叶皮层）的交流有关，这可能为cSLE提供新的见解。鉴于小脑在儿童期动态成熟以及不同脑区或生物学性别之间的发育轨迹差异[21]，以及小脑在认知和情感控制中的关键作用[22, [23], [24]，探究额叶和小脑回路的功能、形态和微观结构至关重要。
为了实现这些目标，对cSLE患者和年龄及性别匹配的健康对照组（HCs）进行了评估，包括：(i) fNIRS（必要时使用非对比增强MRI），(ii) 神经认知任务（如儿科自动化神经心理评估指标[pedANAM]和颜色-单词Stroop任务），(iii) 患者报告的结局指标，以及(iv) 反映cSLE严重程度的标准临床指标（如系统性红斑狼疮疾病活动指数2000 [SLEDAI-2K]）。本研究为多学科框架提供了支持，以探究cSLE中的CD，并为未来多中心研究确定CD严重程度和神经精神表型的机制和临床预测因素奠定了基础。
部分摘要
患者招募
这项单中心横断面研究在两年期间前瞻性地招募了20名cSLE患者和20名年龄及性别匹配的健康对照组（HCs）患者，来自波士顿儿童医院。一般纳入标准为：8-24岁，未怀孕或哺乳，过去8周内未接受任何试验药物（以药物半衰期较长者为准），无当前非法药物使用或物质使用障碍，无头部受伤史。对于cSLE患者，还需满足医生的诊断标准。
参与者人口统计和临床特征
本研究评估了15名女性和5名男性cSLE患者（平均年龄±标准差：17.9±3.4岁）以及年龄和性别匹配的健康对照组（平均年龄±标准差：17.7±3.7岁）（表1）。cSLE患者的儿童机会指数（COI）得分较低，表明其环境和社会经济条件更为不利。平均而言，这些患者在入组时表现出中度的疾病活动，这通过总SLEDAI-2K和临床SLEDAI-2K得分得到证实。
讨论
本研究采用多学科框架来理解cSLE中CD的生物行为基础。cSLE患者报告有认知障碍，同时经历更高的心理压力、焦虑和身体症状。功能神经影像学显示，在Stroop任务中额叶皮层激活增强，而在N-Back任务中额叶上部、小脑II脚和海马体的激活也增强。
结论
本研究证实了额叶-小脑异常及其与cSLE中CD的关联。我们的发现强调了多学科研究的必要性，以深入理解导致cSLE认知障碍的神经生物学因素。通过整合神经影像学数据和临床评估，我们旨在更全面地了解cSLE患者的认知挑战。
资助
本研究由美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所（R21AR083599，JCC和JU）以及美国狼疮基金会（JCC）资助。该研究还得到了波士顿儿童医院麻醉基金（JU）的支持。本研究中报告的研究工作得到了美国国立卫生研究院院长办公室的支持，资助编号为S10OD025111。
作者贡献声明
Hanne Van der Heijden：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目管理、方法学设计、研究实施、数据分析。Gabrielle Alonzi：撰写 – 审稿与编辑、项目管理、研究实施、数据管理。Amanda Cao：撰写 – 审稿与编辑、项目管理、研究实施、数据管理。Raquel van Gool：撰写 – 审稿与编辑、研究实施、数据管理。Merve Ko? Yekedüz：撰写 – 审稿与编辑
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
Joseph Gonzalez-Heydrich表示获得了Tommy Fuss基金的财务支持。Andrea Knight表示获得了加拿大卫生研究院的财务支持。Jaymin Upadhyay表示获得了美国狼疮基金会的财务支持。
