综述：Omega-3脂肪酸在脊髓损伤综合靶向治疗中的研究进展

《Bone Research》：Progress on Omega-3 fatty acids for the comprehensive and targeted treatment of spinal cord injury

这篇综述系统阐述了Omega-3脂肪酸通过其抗炎、抗氧化、神经保护和膜稳定等多重机制，在脊髓损伤（SCI）治疗中的巨大潜力。重点揭示了其特异性受体GPR120的"钢琴键"式双键识别模式，为开发高选择性药物提供了新靶点。文章还探讨了Omega-3对神经病理性疼痛、骨质疏松和肥胖等SCI并发症的改善作用，展现了其作为多靶点治疗策略的临床应用前景。

　　

Omega-3脂肪酸的多维治疗机制

创伤性脊髓损伤（SCI）是一种致残性神经系统疾病，其特征是大脑与效应器官之间的神经通讯中断，自主神经回路受损。这种疾病常伴有神经病理性疼痛、骨质疏松和肥胖等严重并发症。现有药物治疗策略主要分为两大类：针对炎症和抑制性微环境的微环境调节剂，以及针对神经营养微环境并直接促进神经回路重建的神经再生激活剂。然而，现有药物存在治疗时间窗窄、副作用大等局限性。

GPR120：Omega-3脂肪酸的关键受体

G蛋白偶联受体（GPCRs）是人类体内最大的膜蛋白家族，是重要的药物靶点。GPR120（又称鱼类油特异性受体）是Omega-3脂肪酸的特异性结合受体，在代谢和免疫功能调节中起关键作用。研究表明，SCI后GPR120表达增加，尤其在星形胶质细胞中最为显著。GPR120可通过影响细胞周期来调节星形胶质细胞增殖，表明它是SCI治疗的潜在治疗靶点。

最近的研究阐明了GPR120的信号转导机制：研究利用单粒子冷冻电镜技术实现了GPR120-G蛋白复合物与不同配体（包括EPA、9-羟基硬脂酸（9-HSA）、油酸（OA）、亚油酸（LA）和合成化合物配体TUG891）的高分辨率结构。他们发现了一系列芳香族残基能够单独识别不饱和脂肪酸中特定的C-C双键。特别是这些芳香族残基阵列，如苯丙氨酸（F27^N-term、F28^N-term、F88^2.53、F115^3.29、F211^5.42和F303^7.35）和酪氨酸（W198^ECL2、W207^5.38、W277^6.48），可识别这些不饱和脂肪酸特定位置的一个至三个双键。

这一发现填补了G蛋白偶联受体识别长链脂肪酸的空白。研究揭示了GPR120至少有九个芳香族残基选择性识别不饱和脂肪酸中不同位置的双键排列，将其转化为不同的信号输出，创建了一个类似钢琴键的编码系统。因此，该研究提出了GPR120中芳香族残基识别不饱和脂肪酸中C-C双键的"钢琴键盘"模型。"键盘"由不饱和脂肪酸中的一系列双键组成，而GPR120的特定芳香族残基充当"手指"。当这些"手指"接触不饱和脂肪酸的"键盘"时，会产生独特的"曲调"来指导生物功能。

抗炎作用：调控神经炎症微环境

SCI后，各种微环境改变，包括促炎性小胶质细胞反应、过量活性氧（ROS）驱动的氧化应激，以及星形胶质细胞增殖导致的纤维化瘢痕，共同阻碍神经功能恢复并使SCI康复复杂化。Omega-3脂肪酸主要通过靶向GPR120等一系列分子来改善微环境。

在分子水平上，Omega-3脂肪酸可显著抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白1（NLRP1）和NLRP3炎症小体的组装和激活，降低IL-1、IL-6、IL-18和TNF-α水平。在细胞水平上，Omega-3脂肪酸可减少小胶质细胞和外源性单核细胞的数量并抑制其激活。进一步研究表明，Omega-3脂肪酸可减少小胶质细胞聚集并抑制小胶质细胞活化。

代谢组学分析表明，血液中DHA和DPA浓度升高与BBB（Basso-Beattie-Bresnahan）评分呈负相关。这意味着Omega-3脂肪酸可能作为SCI小鼠运动功能恢复的潜在生化标志物和促进剂。在慢性SCI患者中，3个月的膳食Omega-3脂肪酸补充可减轻慢性炎症，抑制IL-1β、IL-6、TNF-α和γ-干扰素等细胞因子。

抗氧化作用：减轻氧化应激损伤

氧化应激是由过量ROS引发的细胞氧化还原状态失衡。氧化应激是SCI继发性损伤级联反应的重要组成部分，最终导致神经元凋亡和自噬。炎症和氧化应激经常共存，通过相互反馈循环运作。

Omega-3脂肪酸对急性SCI具有双重治疗作用：抗氧化和抗炎。这些特性也起协同作用。例如，研究报告在SCI后30分钟静脉注射DHA可通过减少脂质过氧化、蛋白质氧化、RNA/DNA氧化和环氧合酶-2（COX-2）水平，有效抑制细胞氧化应激并最小化损伤区域范围。

除了通过静脉给药直接调节急性SCI氧化应激外，长期预防性富含Omega-3脂肪酸的饮食可增强抗氧化防御，在SCI后维持代谢稳态。考虑到相互关联的分子通路，使用同一药物进行抗氧化和抗炎治疗可能会带来更好的综合疗效。

神经回路再生：促进神经修复与重塑

激活的小胶质细胞和巨噬细胞向SCI部位迁移，导致神经胶质增生、细胞外基质重塑和病变内纤维瘢痕形成。反应性星形胶质细胞、少突胶质细胞前体和微胶质细胞也有助于纤维瘢痕周围的神经胶质瘢痕形成。神经胶质瘢痕边界的形成是为了隔离神经病变和隔离损伤中心的扩散炎症、ROS和兴奋性毒性，以保护周围健康组织。虽然这种生理反应保留了存活的神经组织，但也不利于轴突发芽和神经再生。

软骨素硫酸蛋白聚糖（CSPGs）和Nogo-A在神经胶质瘢痕周围的存在对神经轴突和突触的再生构成了重大挑战。在脊髓中，髓鞘由少突胶质细胞形成，包裹神经轴突，有助于神经冲动传导。SCI后，少突胶质细胞凋亡导致神经元脱髓鞘。减少髓鞘损伤、清除受损髓鞘碎片和促进髓鞘再生是保护相邻神经功能的潜在方法。

Omega-3脂肪酸对促进再生的神经回路的直接作用已在各种神经退行性和神经损伤模型中被观察到。在SCI的复杂微环境中，Omega-3脂肪酸表现出靶向神经胶质瘢痕和神经元的能力，从而促进神经回路的重建。

减少瘢痕形成的分子机制涉及抑制星形胶质细胞增生。Omega-3脂肪酸可降低星形胶质细胞增生标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达，从而抑制瘢痕形成。Omega-3脂肪酸神经营养作用最广泛研究的分子机制之一是促进脑源性神经营养因子（BDNF）的产生。BDNF在SCI中发挥神经保护和轴突生长的重要作用，它通过糖原合成酶激酶-3（GSK-3）和B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）调节神经元凋亡。

在慢性脊髓压迫损伤模型中，与高饱和脂肪的两方饮食相比，膳食给予低剂量Omega-3脂肪酸结合姜黄素可显著增加损伤脊髓中的BDNF含量。Omega-3脂肪酸有可能与康复训练相结合，增强神经可塑性，促进突触发生和完整皮质脊髓束的发芽，特别是5-羟色胺纤维。潜在机制包括上调miRNA-21和磷酸化蛋白激酶B（AKT），以及下调磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）。Omega-3脂肪酸通过抑制少突胶质细胞凋亡来预防神经元脱髓鞘。

并发症管理：多系统保护作用

神经病理性疼痛（NP）是SCI的一种持久且具有挑战性的并发症，显著影响患者的生活质量。虽然传统的疼痛管理策略通常对控制NP无效，但近年来的各种研究表明，Omega-3脂肪酸在缓解这些症状方面显示出潜力。

研究发现，在SCI前给大鼠喂食富含Omega-3脂肪酸的饮食8周可显著降低NP敏感性。功能神经代谢组学分析显示，在SCI后8周，内源性大麻素及相关N-酰基乙醇胺（NAEs）的代谢显著失调。摄入Omega-3脂肪酸导致新的NAE前体大量积累和肌醇减少，而肌醇是慢性神经病理性疼痛的已知生物标志物。组学分析提供了新的证据，表明Omega-3脂肪酸在代谢水平上改善抗痛觉过敏表型。

骨质疏松是一种系统性骨骼疾病，以骨量减少和骨微结构受损为特征，导致骨脆性增加和骨折风险升高。骨质疏松是SCI患者的主要并发症之一。尽管SCI对骨骼的影响因骨骼部位、性别和年龄而异，但大多数完全运动SCI患者在损伤水平以下会出现显著的骨量丢失或骨质疏松。

研究表明，约40%的慢性SCI患者会发展为骨质疏松和骨折，面临的风险是无SCI者的两倍。由于SCI相关的骨质疏松导致骨折最常见的部位是胫骨近端，其次是股骨远端。SCI患者通常表现出快速而严重的骨密度丢失，显著增加其发生骨质疏松的风险。这种骨丢失发生在两个不同的阶段。在SCI急性期，成骨细胞和破骨细胞活性最初均增加，随后转变为破骨细胞活性升高和成骨细胞活性抑制。这种成骨细胞活性抑制在损伤后持续数月才恢复到损伤前水平。在慢性期，机体表现出持续升高的破骨细胞活性和骨吸收。

患者神经元损伤可能导致核因子-κB配体（RANKL）受体激活剂的上调和骨中Wnt信号传导失调，从而促进骨吸收并抑制成骨。此外，与SCI相关的炎症是导致此并发症的主要病理机制之一。

肥胖（男性体脂百分比超过22%，女性超过35%即可认定）在SCI患者中常见，患病率达85%。肥胖是一种代谢紊乱，以能量摄入和消耗失衡为特征，导致过度脂肪堆积。在SCI个体中，不可避免的肌肉萎缩、合成代谢受损和交感神经功能障碍进一步加剧了这种紊乱。这些病理生理学改变通过脊髓-脂肪组织轴和脊髓-肝脏轴导致整体代谢率显著降低。此外，SCI患者通常长时间坐位，身体活动明显减少。这些因素共同破坏能量平衡，导致身体成分改变，进而导致神经源性肥胖。

给药策略与临床转化前景

Omega-3脂肪酸的给药途径已在众多研究中得到广泛探讨。目前，Omega-3脂肪酸可在SCI急性期和慢性期分别通过口服补充和静脉注射给药。由于需要长期口服摄入才能实现细胞中Omega-3脂肪酸的富集及随后的保护作用，因此需要提前一至三个月给药。此外，鉴于仅通过饮食摄入难以达到所需的高浓度，这种方法在临床环境中可能不可行。

对于急性给药，DHA和EPA通常在SCI后30分钟静脉输注。这种急性干预可以快速靶向SCI早期活跃的机制，而膳食Omega-3脂肪酸可以支持修复过程。因此，在未来临床试验设计中应考虑静脉注射Omega-3脂肪酸和口服补充相结合的联合策略，以在SCI后提供持续保护。

剂量优化仍然是研究Omega-3脂肪酸给药的关键挑战。与用于疾病预防的常规饮食消费不同，SCI治疗需要更高剂量，且尚未标准化用于临床。需要高剂量给药才能充分激活GPR120并达到预期的治疗效果。因此，开发具有成本效益且易于获得的高亲和力鱼油替代品是迈向临床应用的重要一步。此外，GPR120激动剂及其下游效应物调节剂的开发推动了对有效的Omega-3脂肪酸替代品的研究，这些替代品可能成为未来SCI治疗的候选药物。

结论与展望

过去二十年间，大量研究记录了Omega-3脂肪酸治疗SCI的潜力。Omega-3脂肪酸通过其抗炎作用显著改善SCI后的结局。它们通过GPR120调节免疫细胞炎症微环境的确切机制需要进一步阐明。

除了神经保护作用外，Omega-3脂肪酸在预防和治疗SCI后的各种并发症（包括肥胖、神经病理性疼痛和骨质疏松）方面也发挥了重要作用。这种多方面的作用拓宽了Omega-3脂肪酸对SCI综合治疗作用的范围。

此外，最近阐明的GPR120与Omega-3脂肪酸相互作用的信号转导机制，为设计靶向该受体的高选择性、高亲和力药物提供了坚实的理论基础。未来SCI的药物开发应探索激活GPR120的不同下游效应物，以提高疗效、减少剂量并减轻副作用。基于Omega-3脂肪酸与GPR120的相互作用，开发具有更高临床意义的鱼油替代品可能为更全面和靶向的SCI治疗铺平道路。