《Gut Microbes》：Engineered probiotic-derived indole-3-propionic acid inhibits ubiquitination via AHR signaling to treat postmenopausal osteoporosis
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本研究通过代谢组学分析发现绝经后骨质疏松症（PMOP）患者血清中微生物代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）水平显著降低。机制上，IPA通过激活芳香烃受体（AHR）抑制E3泛素连接酶β-TrCP功能，从而稳定Wnt/β-catenin通路关键蛋白β-catenin和NF-κB通路抑制蛋白IκBα，双向调控成骨分化与破骨分化。研究进一步构建了高产IPA的工程化梭菌（IPA-CS），证实其可通过肠道-骨轴改善卵巢切除（OVX）小鼠的骨丢失，为PMOP提供了新型微生物疗法概念验证。
绝经后骨质疏松症与肠道微生物代谢紊乱的关联
绝经后骨质疏松症（PMOP）作为高发于中老年女性的代谢性骨病，其发病与肠道微生物稳态密切相关。研究团队通过非靶向代谢组学分析PMOP患者血清，发现色氨酸代谢通路显著紊乱，且靶向验证显示其中微生物特异性代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）水平显著降低。在OVX小鼠模型中，血清与骨髓IPA水平同步下降，并伴随肠道屏障功能受损（ZO-1、Occludin表达降低）和炎症因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）上升，提示IPA缺乏与PMOP病理进程相关。
IPA对骨代谢的双向调控作用
体外实验表明，IPA以剂量依赖方式促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化（ALP活性升高、矿化结节增加），并抑制破骨细胞分化（TRAP阳性细胞减少、F-actin环缩小）。RNA测序结果显示，IPA显著富集Wnt/β-catenin与NF-κB信号通路。进一步机制研究表明，IPA并不影响β-catenin和IκBα的mRNA表达，但通过抑制蛋白酶体途径的降解显著提升其蛋白稳定性。分子对接与免疫共沉淀实验证实，IPA激活AHR后直接结合E3泛素连接酶β-TrCP，阻断其对β-catenin和IκBα的泛素化修饰，从而增强成骨信号并抑制破骨活化。
工程化梭菌的 therapeutic 潜力
基于梭菌（Clostridium sporogenes）为天然IPA生产菌的特性，研究团队通过质粒pMTL82151导入fldAIBC基因簇构建高产IPA工程菌（IPA-CS）。在OVX小鼠模型中，口服IPA-CS可显著提升血清与骨髓IPA浓度，改善骨密度（BMD、BV/TV、Tb.Th）及骨微结构，并修复肠道屏障功能。16S rRNA测序显示IPA-CS干预后肠道梭菌属丰度上升，且与血清IPA水平呈正相关。组织学与Western blot分析进一步验证工程菌通过调控β-catenin/IκBα通路逆转骨代谢失衡。
研究意义与局限
该研究首次揭示IPA-AHR-β-TrCP轴在PMOP骨代谢调控中的核心作用，并创新性提出以工程化益生菌靶向肠道-骨轴的治疗策略。尽管临床转化仍面临菌株定植稳定性、宿主个体差异等挑战，该工作为微生物代谢物干预骨质疏松提供了理论依据与实验基础。未来可拓展至其他骨代谢疾病模型，深化微生物-宿主信号互作网络研究。
