《Research》：KIF13B Attenuates Sepsis-Induced Myocardial Dysfunction through the Stabilization of PLIN5
编辑推荐：
本研究针对脓毒症诱导的心功能障碍(SICD)这一高死亡率并发症，首次揭示了驱动蛋白家族成员13B(KIF13B)通过稳定脂滴相关蛋白perilipin 5(PLIN5)调控心肌脂质代谢稳态的新机制。研究人员通过构建Kif13b?/?小鼠模型，结合AAV9介导的心脏特异性基因干预，证实KIF13B/PLIN5轴可作为SICD的潜在治疗靶点，为脓毒症心肌病的代谢调控治疗提供了新思路。
脓毒症作为威胁生命的感染并发症，其中心脏功能障碍(SICD)是导致患者死亡率高达70%-90%的关键因素。尽管抗感染治疗和支持护理不断进步，但针对心肌保护的特异性干预手段仍然匮乏。当前研究面临的核心挑战在于，脓毒症如何扰乱心脏能量代谢——特别是脂质代谢稳态的分子机制尚未明确。心肌细胞作为高耗能细胞，主要依赖脂肪酸氧化供能，而脓毒症状态下出现的脂质积累和线粒体功能损伤，共同导致心肌收缩功能下降。这种代谢紊乱与器官功能障碍之间形成的恶性循环，成为治疗突破的重要瓶颈。
为系统解析SICD的发病机制，研究团队聚焦于驱动蛋白家族成员KIF13B——该蛋白在细胞器运输和代谢调控中发挥重要作用，但其在心脏特别是脓毒症条件下的功能尚未知晓。通过整合GEO数据库分析、临床前动物模型和细胞分子实验，研究人员采用多维度技术平台：基于GSE267388数据集的分析显示脓毒症小鼠心脏中Kif13b表达显著下调；通过脂多糖(LPS)诱导和盲肠结扎穿刺(CLP)两种经典脓毒症小鼠模型验证表型；利用全身性Kif13b基因敲除(Kif13b?/?)小鼠结合心脏特异性AAV9-PLIN5基因治疗评估功能挽救效果；在新生儿大鼠心肌细胞(NRCMs)中进行基因敲降和过表达干预，并通过Seahorse能量代谢分析系统、免疫共沉淀、免疫荧光共定位等分子生物学技术深入探讨机制。所有动物实验均遵循北京大学实验动物伦理委员会规范(LA2023460)，样本量设置符合统计学要求。
研究结果通过七个关键部分系统阐释了KIF13B/PLIN5轴在SICD中的调控作用：
KIF13B在SICD心脏中表达下调
通过对脓毒症患者数据库和动物模型的分析，发现脓毒症小鼠心脏中Kif13b mRNA和蛋白水平均显著降低，且这种下调主要发生在心肌细胞而非心脏成纤维细胞中，提示KIF13B的下调与SICD发病密切相关。
Kif13b缺失加剧心脏功能障碍和脂质积累
在LPS和CLP诱导的脓毒症模型中，Kif13b?/?小鼠表现出更严重的心脏收缩功能受损、生存率下降，并伴有明显的心肌纤维化、脂质堆积和氧化应激增强。脂质组学分析显示敲除小鼠心脏中甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)含量升高，而心磷脂(CL)减少，京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析提示氧化磷酸化通路受损。
Kif13b敲降损害心肌细胞脂质代谢和线粒体功能
在细胞水平上，KIF13B敲降导致LPS刺激下的心肌细胞出现脂滴形态异常、TG和FFA含量升高。虽然脂肪酸摄取相关蛋白CD36的表达未变，但线粒体功能检测显示基础呼吸和ATP产生能力显著受损，活性氧(ROS)水平升高，线粒体膜电位(ΔΨm)下降，电子传递链(ETC)复合体表达减少。
KIF13B过表达减轻LPS诱导的脂质积累和线粒体功能障碍
相反，KIF13B过表达能有效逆转LPS引起的心肌细胞脂质堆积，改善线粒体呼吸功能和ATP合成能力，降低ROS产生，恢复线粒体膜电位和ETC复合体表达。
KIF13B通过上调PLIN5保护心肌细胞免受脓毒症诱导的脂毒性和线粒体功能障碍
机制探索发现，KIF13B通过直接与PLIN5蛋白相互作用，稳定其表达水平。在KIF13B敲除背景下恢复PLIN5表达，可显著改善脂质代谢紊乱、恢复线粒体最大呼吸能力和ATP产量，而PLIN5敲降则消除KIF13B过表达的保护作用。
KIF13B调控PLIN5从溶酶体降解到维持脂质稳态的运输
进一步机制研究表明，KIF13B并不影响Plin5 mRNA水平，而是通过抑制PLIN5的溶酶体降解途径来稳定其蛋白表达。免疫荧光显示KIF13B促进PLIN5与线粒体共定位，增强脂滴-线粒体接触，从而优化脂质利用效率。
心脏定向递送PLIN5逆转Kif13b?/?小鼠的脓毒症相关心力衰竭
治疗性研究中，通过AAV9介导的心脏特异性PLIN5过表达，成功挽救了Kif13b?/?脓毒症小鼠的心脏功能，减轻了心肌纤维化、脂质积累和氧化应激，证实了靶向该通路的治疗潜力。
研究结论部分强调，KIF13B/PLIN5轴通过双重调控机制维持心肌脂质稳态：一方面稳定PLIN5蛋白表达，防止其溶酶体降解；另一方面促进PLIN5在线粒体和脂滴间的定位，优化脂肪酸向能量转化的代谢流。这种精细调控既避免了脂毒性堆积，又保障了能量供应，对打破SICD的恶性循环具有重要意义。值得注意的是，KIF13B缺陷导致的心磷脂减少可能进一步加剧线粒体功能障碍，而PLIN5恢复治疗能特异性改善最大呼吸容量而不影响基础呼吸，提示该通路在应激条件下的特殊保护价值。
该研究的创新性在于首次将KIF13B的功能拓展至心脏代谢调控领域，揭示了其在脓毒症应激下通过PLIN5维持心肌能量平衡的核心作用。从转化医学视角，心脏特异性AAV9-PLIN5基因治疗的成功实践，为开发靶向代谢调节的SICD治疗策略提供了直接证据。未来针对KIF13B/PLIN5轴的小分子激动剂研发，或与抗炎治疗相结合的联合疗法，有望为脓毒症心肌病带来新的治疗突破。研究发表于《Research》期刊，为理解脓毒症心肌病的分子机制提供了重要理论依据。
