综述：维生素与肠道微生物群在神经发育障碍中的相互作用

《Behavioural Brain Research》：Interactions of vitamins and gut microbiota in neurodevelopmental disorders

神经发育障碍与肠道菌群失调及维生素缺乏的相互作用机制研究，揭示肠-脑轴在调节SCFA、细胞因子及神经递质前体中起关键作用，提出益生菌和益生元可能改善神经发育问题的潜在策略。

　　

刘丽芝|顾卓亮|郭博宇|王亚楠|塔蒂亚娜·V·基里琴科|尤利娅·V·马尔基娜|亚历山大·M·马尔金|华慧明|李大红|吴安东尼·尤-何

沈阳药科大学临床药学院，中国辽宁省沈阳市110016

摘要

生命早期的良好营养状况对神经发育至关重要，但挑食等饮食障碍会增加营养失衡和菌群失调的风险。失调的肠道微生物群与胃肠道问题和神经发育障碍的关联日益密切。维生素缺乏可能会加剧这些状况，因此需要针对性的营养护理。肠道微生物群在大脑功能和发育中起着关键作用，具有作为治疗目标的潜力。目前，补充益生菌、益生元、维生素和其他营养素被认为对神经发育障碍有一定益处，但关于其有效性的可靠数据仍然有限。我们认为维生素缺乏和菌群失调之间存在相互作用，共同影响神经发育和大脑功能。我们的综述确定了这一网络中的关键物质，如维生素、短链脂肪酸、细胞因子和色氨酸代谢物，并对其在神经发育障碍发病机制中的作用提供了机制上的见解，为制定个性化策略提供了依据。

引言

生命早期的营养状况对神经发育至关重要，维生素缺乏被认为是神经发育障碍的风险因素之一[1]、[2]。鉴于全球维生素缺乏的普遍性[3]，由维生素缺乏引起的神经发育问题应得到更多关注以更好地解决这一问题。最近的研究发现了肠道微生物群在中枢神经系统（CNS）功能和发育中的重要性。特别是，各种神经发育障碍中都记录了肠道微生物群组成的变化[4]。维生素缺乏和肠道菌群失调并非孤立存在，而是通过肠-脑轴共同影响CNS的发育和功能。维生素与肠道微生物群之间的相互作用是双向的：肠道微生物群为宿主提供维生素，而维生素则通过免疫调节和代谢调节来影响肠道微生物群。肠道微生物群是一个复杂的共生细菌群体，其中一些成员既可以作为维生素的代谢者，也可以作为生产者。例如，某种物种的代谢物可能被其他微生物用于生产多种营养物质，从而滋养整个微生物群。实际上，肠道微生物群为宿主提供大量维生素（尤其是维生素K和一些B族维生素），这可能弥补了食物中摄入不足的部分。相反，宿主也可以通过提供营养物质和免疫力来调节肠道微生物群。因此，宿主、产维生素的微生物和消耗维生素的微生物之间存在动态平衡。菌群失调可能会破坏微生物的维生素稳态，并在营养不良的宿主体内加剧维生素缺乏。已有相关综述探讨了这一主题[5]。简而言之，菌群失调的原因是多因素的，风险因素包括衰老、疾病和抗生素滥用。维生素缺乏是营养失衡的一个因素。另一方面，菌群失调可能会影响某些维生素的可用性。研究表明，肠道微生物可以提供86%的维生素B₆（吡哆醇）、37%的维生素B₉（叶酸）、31%的维生素B₁₂（钴胺素）、27%的维生素B₃（烟酸）、4.5%的维生素B₇（生物素）和2.8%的维生素B₂（核黄素）以及2.3%的维生素B₁（硫胺素）的日需求量[6]。因此，菌群失调可能是某些维生素不足的重要原因。

维生素与肠道微生物群之间的相互作用可能通过以下方式影响CNS功能：（1）维生素缺乏可能破坏肠道微生物群，进而通过肠-脑轴的介质（如神经递质、短链脂肪酸（SCFA）、色氨酸（TRP）代谢物和细胞因子）影响大脑功能；（2）维生素缺乏可能削弱肠道免疫力，增加神经炎症；（3）菌群失调导致的微生物维生素生产变化可能导致维生素缺乏，从而加剧CNS损伤（图1）。理论上，益生菌（如乳杆菌属和双歧杆菌属）和益生元的补充可能通过肠-脑轴缓解神经发育障碍，但还需要更多证据。

在本文中，我们提供了文献中的证据，证明维生素、肠道微生物群与神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）和精神分裂症（SCZ）之间的联系。首先，我们讨论了饮食如何影响肠道微生物群。其次，我们探讨了肠道微生物群如何通过介质（如SCFA、细胞因子、神经递质和TRP代谢物）改变CNS结构和功能。最后，我们讨论了维生素与肠道微生物群之间的相互作用，并举例说明这些相互作用如何影响CNS功能。讨论将主要集中在维生素A、D、B₆、B₉和B₁₂上。维生素A和D对维持肠道屏障功能很重要。维生素B₆、B₉和B₁₂由肠道微生物大量产生，对微生物共生至关重要。虽然其他一些维生素（如维生素B₁和B_{22、C、D、E）对人类肠道微生物群的影响[7]。然而，关于个别维生素（B2、C、E）与神经发育障碍之间关联的现有证据仍不明确[8]、[9]，这些维生素的肠-脑通路也大多不清楚[10]、[11]。最后，本文介绍了维生素与上述每种神经发育障碍之间的联系。}

饮食对神经精神疾病中肠道微生物群的影响

饮食显著影响肠道微生物群的组成。主要的菌门包括拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门和疣微菌门，占肠道微生物群的99%以上[12]。西方饮食（高精制碳水化合物和脂肪）会降低微生物多样性，减少有益细菌（如直肠真杆菌、罗斯伯里亚和乳杆菌（厚壁菌门）的数量，同时增加机会性细菌（如大肠杆菌和志贺氏菌（变形菌门）的数量。这些变化会

短链脂肪酸调节CNS结构和功能

短链脂肪酸（SCFA），如乙酸、丙酸、缬草酸和丁酸，由肠道微生物发酵不可消化的纤维产生，并能穿过血脑屏障（BBB）[22]、[23]。SCFA通过激活G蛋白偶联受体（GPR41/FFAR3和GPR43/FFAR2）或抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来调节基因表达[24]。它们影响胃肠道系统、免疫系统、内分泌系统和CNS，靶蛋白存在于神经元、小胶质细胞和血管内皮细胞中。

维生素A和维生素D在肠道免疫中的作用

虽然免疫系统的完整性不能归因于单一或少数几种营养素，但维生素A和D因对肠道屏障功能的影响而尤为重要。动物研究为它们在肠道免疫和微生物调节中的作用提供了重要见解。

维生素A和维生素D调节肠道免疫和脑细胞发育。视黄酸（RA）和1,25(OH)₂D（维生素A和维生素D的活性形式）与其各自的受体结合

自闭症谱系障碍

维生素A和D的缺乏在ASD患者中很常见，并可能加重症状[87]、[88]。ASD患者常伴有胃肠道并发症，这些并发症与维生素缺乏有关[89]、[90]。血清25(OH)D水平与自闭症严重程度呈负相关，补充维生素D可以改善症状[87]。动物研究表明，维生素A或D的缺乏会加重ASD症状并改变肠道微生物群组成，而粪便微生物群移植（FMT）可以逆转这些变化

结论与展望

本综述探讨了维生素和肠道微生物群在神经发育障碍中的相互作用。维生素A和D调节肠道微生物群及其代谢物（如SCFA和神经递质前体），而肠道微生物群影响B族维生素和其他神经活性物质的产生。这为神经发育障碍的发病机制提供了科学依据。我们强调了维生素缺乏和菌群失调与ASD、ADHD和SCZ之间的关联。

资金支持

本工作未获得任何资助。

作者贡献声明

华慧明：研究工作。李大红：研究工作。吴安东尼·尤-何：撰写——审稿与编辑、监督、概念构思。塔蒂亚娜·V·基里琴科：研究工作。尤利娅·V·马尔基娜：研究工作。亚历山大·M·马尔金：研究工作。刘丽芝：撰写——初稿、可视化、概念构思。顾卓亮：撰写——审稿与编辑。郭博宇：撰写——审稿与编辑。王亚楠：撰写——审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的利益冲突。