解读自闭症中感觉表型的神经基础

《Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging》：Decoding the neural basis of sensory phenotypes in autism

自闭症个体呈现的五种感官表型可通过功能连接性差异进行区分，基于fMRI数据构建的连接矩阵结合图论指标（如中心性、局部效率）和机器学习模型验证了神经机制与行为表型的关联性，为理解感官异质性提供了新视角。

　　

马修·科利斯尼克（Matthew Kolisnyk）|凯瑟琳·莱昂斯（Kathleen Lyons）|尹贞姬（Eun Jung Choi）|玛莉·M·范德伍（Marlee M. Vandewouw）|鲍比·斯托亚诺斯基（Bobby Stojanoski）|埃夫多基亚·阿纳戈斯托乌（Evdokia Anagnostou）|阿扎德·库什基（Azadeh Kushki）|罗布·尼科尔森（Rob Nicolson）|伊丽莎白·凯利（Elizabeth Kelley）|斯特利奥斯·乔治亚迪斯（Stelios Georgiades）|杰森·勒奇（Jason Lerch）|詹妮弗·克罗斯比（Jennifer Crosbie）|拉塞尔·沙查（Russell Schachar）|穆罕默德·阿尤布（Muhammad Ayub）|杰西卡·琼斯（Jessica Jones）|保罗·阿诺德（Paul Arnold）|刘旭东（Xudong Liu）|瑞安·史蒂文森（Ryan Stevenson）

加拿大安大略省西部大学心理学系

摘要

背景

感觉处理能力的差异是自闭症的一个显著特征，影响了高达87%的自闭症患者。这些差异会导致广泛的感知变化，从而对认知、发展和日常生活功能产生负面影响。我们的研究确定了五种具有不同行为表现的感觉处理“表型”；然而，它们的神经基础仍不清楚。本研究旨在通过独特的功能连接模式来解释这些感觉表型。

方法

我们分析了来自安大略省神经发育网络的146名自闭症参与者的数据。我们使用k-means聚类方法根据《简短感觉量表》（Short Sensory Profile）的得分将参与者分为五种感觉表型。然后，我们计算了200个皮层区域和32个皮下区域的连接矩阵，并计算了图论指标（介数中心性、强度、局部效率和聚类系数），以评估这些区域之间的信息交换情况。接着，我们训练机器学习模型利用这些指标对所有感觉表型对进行分类。

结果

我们的样本被分为五种感觉表型。机器学习模型利用图论指标区分了十对感觉表型中的七对（p < 0.005）。躯体运动网络、眶额皮层、后顶叶皮层、前额叶皮层和皮下区域内部及之间的信息交换能够预测感觉表型。

结论

自闭症中的感觉表型对应于皮层、皮下和网络层面功能连接的差异。这些发现支持这样的观点：感觉处理的变异性体现在可测量的神经模式中，并促使我们继续完善感觉处理模型，以便更好地理解和捕捉自闭症中的异质性。

引言

自闭症是一种神经发育障碍，其特征是沟通困难、社交互动障碍以及限制性或重复性行为和兴趣（1）。自闭症的一个常见特征是感觉处理能力的差异，许多患者表示他们的感知方式与神经典型个体不同（2）。感觉处理能力对我们理解和适应世界至关重要，因此这些差异会深刻影响感知。事实上，改变的感觉处理能力会影响高级认知（3, 4, 5）、干扰发育进程（6, 7），并给自闭症患者带来显著的压力（8, 9）。

高达87%的自闭症患者存在感觉处理差异（10），但这些差异的表现形式可能大不相同。这些差异会影响自闭症患者对感觉输入的反应方式，最常见的表现是过度敏感或敏感度低下以及主动寻求感觉刺激（11, 12, 13）。这些倾向可能涉及所有感觉刺激——如视觉、听觉、味觉和嗅觉——或者仅选择性地影响某一特定刺激（11, 12, 13）。尽管这种异质性看起来非常个体化，但研究表明感觉处理能力往往可以归类为几种不同的亚型，通常有三种到六种（10,14, 15, 16, 17, 18）。例如，先前的研究确定了三种主要基于味觉/嗅觉敏感性和能量低/虚弱的不同组合的亚型，而其他研究则报告了涉及运动、听觉和视觉敏感性以及更广泛的感觉寻求和反应迟钝模式的更广泛亚型（10,17）。目前尚无关于感觉处理风格最佳分类的共识（19）。

最近一项针对自闭症儿童和青少年的大规模研究（15）根据护理者提供的《简短感觉量表》（SSP）得分确定了五种不同的感觉处理风格（20）。这些“感觉表型”被分类为：1）感觉适应性；2）普遍感觉差异；3）味觉和嗅觉敏感性；4）反应迟钝和寻求感觉刺激；5）运动困难伴能量低下。它们代表了感觉功能的连续谱，从最小差异（如感觉适应性）到广泛差异（如普遍感觉差异），再到特定感觉模式的差异（如味觉和嗅觉敏感性、反应迟钝和寻求感觉刺激、运动困难伴能量低下）。值得注意的是，这些表型与自闭症的多种临床特征相关（15,16），包括核心症状（如社交沟通和重复性行为）、精神共病（如智力障碍和适应行为）、日常生活技能，以及人口统计因素（如年龄和性别）（15,16）。这些表型也与注意力缺陷/多动障碍（ADHD）和强迫症（OCD）存在关联，这两种疾病越来越多地被发现与自闭症共存（21,22）。因此，这些表型有助于捕捉自闭症中的异质性，使得这种聚类方法具有进一步分析的价值。

感觉表型可能与大脑功能连接的差异有关。先前比较自闭症群体和神经典型群体的研究表明，大脑网络中存在过度连接和连接不足的复杂模式，包括默认模式网络、高级注意力网络和感觉运动网络（23, 24, 25, 26, 27），但研究结果并不总是一致（28,29）。其中一个解释可能是对自闭症群体内部变异性的关注不足。自闭症患者之间感觉处理的显著差异可能对应于不同的脑连接模式，如果不考虑这种异质性，可能会掩盖网络动态，从而妨碍与神经典型群体的直接比较。因此，研究不同感觉表型之间的连接性有助于阐明感觉处理的神经机制，并解决自闭症研究中的某些不一致之处。

为此，我们研究了自闭症儿童和青少年（n = 146）的感觉表型与静息状态功能连接性的关系。我们使用了安大略省神经发育网络（POND）的数据，其中包括静息状态fMRI扫描和SSP得分。我们采用了一种先前验证的聚类方法（15），根据参与者的SSP得分将他们分为五种不同的感觉表型。从fMRI数据中提取了200个皮层区域和32个皮下区域的BOLD时间序列，并用它们构建了一个功能连接矩阵。然后我们从这个矩阵计算了图论指标，这是一种量化区域间信息交换的功能连接性分析方法。线性支持向量分类器使用这些指标作为特征来测试不同感觉表型对是否可以区分。总体而言，这种方法支持感觉表型对应于大脑中不同信息传递模式的观点，并强调了功能连接性的差异如何导致自闭症中的感觉处理异质性。

数据来源

数据来自POND网络（https://pond-network.ca）。各研究地点的研究伦理委员会批准了研究方案，并获得了护理者和参与者的书面知情同意和同意。

参与者

参与者需具备自闭症的临床诊断，并完成了静息状态fMRI和《简短感觉量表》（SSP）的测试。诊断由合格的临床医生进行，包括普通医生、儿科医生和精神科医生。

将感觉得分分解为感觉表型

与先前的研究（15,16）一致，SSP得分被分解为五种不同的感觉表型（见图1A中的各表型得分和图1B中的表型平均值）。第一种表型SA的特点是在所有感觉领域中得分较高（感觉差异较小）。第二种表型GSD的特点是在所有领域中得分较低（感觉差异较大）。第三种表型TSS的特点是在味觉和嗅觉领域中得分特别低。第四种表型……（此处原文内容不完整）

讨论

本研究探讨了是否可以根据自闭症儿童和青少年的静息状态功能连接性区分不同的感觉表型。通过结合机器学习和图论，我们试图确定功能连接模式是否与先前在自闭症中识别出的特定感觉特征一致（15,16）。我们的发现表明，许多自闭症感觉表型可以通过功能连接性在统计上区分开来。

局限性

首先，并非所有感觉表型都能以统计学上的显著性被区分，这表明某些表型可能存在重叠，或者样本量可能不足以检测到连接性的细微差异。此外，研究中未包括自闭症症状的严重程度（包括社交沟通缺陷、重复性行为、智商和共病情况），这些因素可能是导致样本中观察到的差异的原因，或者使得参与研究变得不可行。其次，缺乏……（此处原文内容不完整）

结论

本研究支持这样的观点：自闭症中的感觉表型对应于不同的功能连接模式，证明了感觉处理的亚型根植于可测量的神经差异。通过区分一般严重程度相关的表型（如SA和GSD）和更具体的感觉模式（如TSS、MDLE、URSS），我们的发现强调了自闭症中的异质性不仅体现在行为上，还体现在网络层面。

披露

作者声明没有生物医学财务利益或潜在的利益冲突。

致谢

安大略省神经发育网络得到了安大略脑研究所（Ontario Brain Institute）的支持，该研究所部分由安大略省政府资助（POND，项目负责人：EA和JL）。这项工作还得到了加拿大卫生研究院（CIHR）的项目资助（487850，项目负责人：RAS、BS、EA和AK）。RAS还获得了多萝西·基拉姆奖学金（Dorothy Killam Fellowship）、NSERC发现基金（RGPIN-2024-06233）、SSHRC两项洞察基金（435-2017-0936和435-2024-1375）、CIHR项目资助（487850）以及……（此处原文内容不完整）的支持。