《Biological Psychiatry Global Open Science》：Relationships Between Polygenic Scores for Psychopathology and Observed Psychopathology are Mediated by Cognitive Control and Reward Sensitivity Pathways: Insights from the ABCD Study
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本研究针对青少年精神障碍高发且遗传基础复杂的现状，通过构建中介模型探讨了认知控制（如执行功能、抑制控制）和奖赏敏感性（如感觉寻求）在多基因评分（PGS）与精神病理表型关联中的作用。基于ABCD队列11,875名9–12岁青少年两年随访数据，发现PGS对内外化症状的预测效应主要通过上述行为通路介导，其中成瘾PGS与外部化症状的关联完全由感觉寻求介导。结果揭示了精神疾病遗传风险跨发育阶段的行为机制，为早期干预提供了靶点。
青少年时期是精神疾病发生的关键窗口，全球约1/7的10–19岁青少年受到精神健康问题困扰。尽管全基因组关联研究（GWAS）已证实精神障碍具有高度多基因性和遗传共病性，但其遗传风险如何通过具体行为机制影响青少年精神病理表型仍不明确。认知控制（如抑制冲动、任务切换）和奖赏敏感性（如追求新奇刺激）作为精神病理学的核心行为维度，被认为可能介导遗传风险向症状的转化，但缺乏纵向证据。
为解析这一机制，研究者利用青少年脑认知发展研究（ABCD）队列基线期9–12岁的11,875名参与者数据，构建了包含7个潜变量的探索性结构方程模型（ESEM），其中认知控制维度涵盖执行功能（EF）、激活控制（ACT）、抑制控制（INH）和预思（PRE），奖赏敏感性维度包括行为激活系统（BAS）、积极紧迫性（PU）和感觉寻求（SS）。以基线期测量的上述潜变量为中介，检验其如何链接内部化、神经发育和成瘾三类多基因评分（PGS）与两年后随访评估的内化症状（如焦虑、抑郁）和外部化症状（如注意缺陷/多动障碍、行为问题）的关联。模型通过控制年龄、性别和基因组主成分，并采用家族聚类校正，确保结果的稳健性。
关键技术方法包括：基于基因组结构方程模型（genomic SEM）构建跨疾病因子（如成瘾因子含问题性酒精使用、烟草使用、大麻使用障碍和阿片使用障碍）的GWAS汇总统计；使用PRS-CS计算PGS；通过ESEM整合任务范式（如 flanker、停止信号任务）与问卷指标（UPPS-P、EATQ等）；采用Mplus 8.1进行潜变量中介分析，以WLSMV估计有序变量，并通过错误发现率（FDR）校正多重检验。
3.1 多基因评分对青少年精神病理表型具有预测效力
简单回归模型中，内部化、神经发育和成瘾PGS均显著预测两年后的内化症状（总效应c=0.18、0.10、0.05）和外部化症状（c=0.15、0.19、0.08），表明成人精神病理遗传风险因子可迁移至青少年期。
3.2 认知控制与奖赏敏感性介导遗传风险与症状的关联
中介路径显示，认知控制因子（尤其是ACT和INH）是三类PGS影响内外化症状的共有通路。例如，神经发育PGS→外部化症状的间接效应中，INH贡献0.074（pFDR<10?4）。奖赏敏感性通路具特异性：成瘾PGS→外部化症状的关联由SS独特介导（ab=?0.002，pFDR=0.033），而内部化PGS与SS呈负向关联，符合内化症状低奖赏反应特征。
3.3 多基因评分包含独立于行为中介的遗传信号
直接效应分析显示，内部化PGS→内化症状的直接/总效应比达0.70，说明其遗传风险较多独立于认知奖赏通路；相反，成瘾PGS→外部化症状的直接效应不显著（c’=0.010，p>0.05），提示其几乎完全通过行为中介起作用。
3.4 多基因评分间遗传重叠影响中介路径
多重回归模型中，成瘾PGS的总效应和间接效应均衰减，可能与神经发育PGS共享问题性酒精使用作为指标有关，反映精神遗传风险的广泛多效性。
研究结论强调，精神病理PGS捕获的遗传风险并非单一通路，而是通过多行为机制（如执行功能缺陷、感觉寻求升高）共同影响青少年症状发展。认知控制因子（ACT、INH）的跨诊断介导作用突出其作为干预核心靶点的价值；而成瘾遗传风险特异性通过SS介导，为物质使用预防提供了精准切入点。此外，内部化PGS对内化症状的强直接效应提示未来需纳入负性情感等未测量中介变量。本研究通过纵向设计揭示了遗传风险向行为表型转化的发育路径，为精神疾病的早期识别和机制干预提供了重要证据。
