综述：衰老与神经退行性变中的适应性组织间蛋白质稳态网络

《Bioscience Reports》：Adaptive inter-tissue proteostasis networks in aging and neurodegeneration

本综述系统阐述了热休克反应（HSR）、内质网未折叠蛋白反应（UPRER）和线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）等核心蛋白质稳态通路在细胞自主调控之外的突破性发现——即神经系统通过细胞非自主机制跨组织协调全身蛋白质稳态的新范式。文章深入探讨了这些通路在感知环境压力、调控代谢、发育及免疫中的整合作用，及其在衰老和阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的失调机制与治疗靶点价值，为理解机体水平的蛋白质稳态维持和干预策略提供了重要视角。

　　

引言

蛋白质稳态（Proteostasis）指的是对蛋白质合成、折叠、转运和降解等生命周期的精细调控，对于维持细胞功能和机体健康至关重要。其随年龄增长而衰退是神经退行性疾病、代谢紊乱等多种慢性疾病的关键诱因。真核细胞通过区室化的应激反应通路应对蛋白质毒性压力，包括热休克反应（HSR）、内质网未折叠蛋白反应（UPR^ER）和线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）。传统上这些通路被认为是在细胞自主范围内发挥作用，但近年研究发现，神经元和胶质细胞能够通过细胞非自主机制跨组织协调这些反应。

核心蛋白质稳态通路

HSR

HSR是高度保守的细胞防御机制，主要应对胞质应激。其核心转录因子HSF1在正常情况下被HSP70抑制。当错误折叠蛋白积累时，HSP70被占用，HSF1得以三聚化并入核，启动分子伴侣（如HSP70, HSP90）的表达。除了热刺激，线粒体电子传递链（ETC）功能障碍等信号也能激活HSR。HSR通路与长寿和年龄相关疾病密切相关，其功能衰退与帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）等疾病中的蛋白质错误折叠有关。

UPR^ER

UPR^ER是应对内质网应激的保守适应性机制，由三个跨膜传感器介导：IRE1、PERK和ATF6。IRE1通过其内质网腔域或膜特性感知应激，催化XBP1 mRNA的非经典剪接，产生有活性的转录因子XBP1s，进而调控内质网伴侣蛋白、内质网相关降解和脂质合成等相关基因的表达。IRE1还能通过依赖IRE1的衰减（RIDD）降解内质网定位的mRNA以减轻负荷。PERK通过磷酸化翻译起始因子eIF2α来抑制全局翻译，同时选择性翻译ATF4等转录因子，调控氧化还原、氨基酸代谢、自噬和凋亡。ATF6则在应激后转运至高尔基体被切割，其释放的胞质片段入核激活内质网质量控制和伴侣蛋白基因的表达。eIF2α的磷酸化是整合应激反应（ISR）的核心。

UPR^mt

UPR^mt是线粒体的蛋白质稳态监视系统。在线虫中，其关键转录因子ATFS-1同时含有线粒体靶向序列和核定位序列。正常情况下，ATFS-1被导入线粒体基质并被LONP-1降解。应激时，线粒体膜电位下降或伴侣蛋白饱和会损害其导入，导致ATFS-1逃逸至细胞核，与染色质重塑因子DVE-1等协同激活线粒体伴侣蛋白（如HSP-60）、蛋白酶和活性氧（ROS）解毒酶的表达。线粒体蛋白酶ClpP降解错误折叠蛋白产生的肽段通过转运蛋白HAF-1输出至胞质，作为补充性的逆行信号。UPR^mt还与先天免疫通路存在交叉对话。

神经细胞非自主调控生理学中的蛋白质稳态通路

研究表明，神经系统能够跨组织协调应激反应。例如，在线虫中，热感觉神经元（AFD）感知热刺激后，通过血清素/SER-1信号通路激活远端组织的HSR。类似地，神经元中线粒体应激可激活肠道中的UPR^mt并延长寿命。神经元特异性表达剪接形式的xbp-1s能持续激活肠道中的UPR^ER并延长寿命，该过程依赖于突触小泡 priming 因子UNC-13和远端组织中的功能性IRE-1。

热适应

AFD神经元感知热应激后，通过血清素信号系统性激活HSR，诱导伴侣蛋白表达并增强耐热性。神经元HSF-1还能协调系统性脂质去饱和，调整膜组成以维持流动性。对于冷适应，感觉神经元中ER应激传感器IRE-1的激活可诱导去饱和酶表达，增加不饱和脂肪酸合成。

代谢调控

神经元表达XBP-1s可诱导代谢重塑，包括降低甘油三酯和提高油酸水平，这依赖于溶酶体脂肪酶和Δ9去饱和酶FAT-6。研究发现，血清素能神经元和多巴胺能神经元分别通过不同的回路介导细胞非自主UPR^ER输出：前者驱动蛋白质稳态相关基因，后者调控脂质代谢。在哺乳动物中，下丘脑POMC神经元中表达Xbp1s可改善全身胰岛素敏感性。食物相关的嗅觉和视觉刺激也能通过下丘脑回路和去甲肾上腺素信号激活肝脏XBP1s。此外，神经酰胺等脂质可作为旁分泌信号传播UPR^ER激活。

发育与繁殖

神经元中的ER应激可通过IRE-1非自主性地触发生殖细胞凋亡。在特定背景下，神经元IRE-1活性还能通过RIDD降解flp-6 mRNA，促进生殖细胞转分化，抑制肿瘤进展。饥饿或神经元过表达xbp-1s可通过酪胺信号减少后代数量。神经元中PERK介导的eIF2α磷酸化可触发滞育决定。

免疫反应

嗅觉感知病原体相关分子可启动外周组织的UPR^ER和UPR^mt信号及先天免疫激活。神经元受体如OCTR-1和ARR-1参与调控这些反应。神经元中线粒体功能基因敲低可激活外周组织UPR^mt并增强病原体抵抗能力。嗅觉神经元消融也能强烈激活外周组织UPR^mt。

衰老与神经退行性疾病中适应性组织间蛋白质稳态网络的失调与治疗靶向

衰老

随着年龄增长，应激反应通路（HSR, UPR^ER, UPR^mt）的激活能力下降。在线虫神经元中敲低线粒体复合体IV亚基cco-1，可通过神经肽和Wnt信号激活肠道UPR^mt并显著延长寿命。胶质细胞中诱导UPR^mt也能延长寿命并减少多聚谷氨酰胺聚集。衰老相关的UPR^ER衰退与染色质状态改变和IRE-1活性受损（如S-亚硝基化增加）有关。神经元中组成型表达xbp-1s可恢复老年动物的ER应激反应并通过细胞非自主机制延长寿命，该过程需要肠道中的UPR^ER激活。胶质细胞表达xbp-1s也能通过UNC-31依赖性机制激活远端肠道UPR^ER并延长寿命。神经元XBP-1s信号通过调控脂噬和溶酶体生物发生因子HLH-30/TFEB发挥作用。神经元或胶质细胞过表达HSF-1也能通过细胞非自主方式诱导外周HSR并延长寿命。

神经退行性疾病

增强HSF-1表达或通过小分子抑制HSP90激活HSF-1，可减轻多种疾病模型中的蛋白质聚集和认知缺陷。在多聚谷氨酰胺疾病和AD模型中，激活UPR^mt或过表达其关键因子ATF5具有神经保护作用。神经元表达xbp-1s或暴露于特定气味剂可增强系统性蛋白质稳态，促进Aβ和多聚谷氨酰胺聚集体的清除。在AD和PD模型中，XBP1s过表达或基因治疗递送XBP1s能减少病理蛋白负荷、保护神经元并改善认知功能。针对ISR的小分子抑制剂（如ISRIB）可逆转由持续eIF2α磷酸化引起的翻译抑制和记忆损伤。值得注意的是，适度或瞬时的PERK激活在某些情况下也能起到神经保护作用。

结论与未来展望

蛋白质稳态网络的调控超越了经典的细胞自主模式，包含了神经内分泌通讯等细胞非自主机制。利用单细胞和空间转录组学等工具解析这些通路在组织间的实时协调机制，以及它们在哺乳动物中的保守性和功能，将是未来研究的关键。揭示神经系统在机体水平协调蛋白质稳态的机制，对于开发针对衰老相关疾病和神经退行性变的有效干预策略具有重要意义。