综述：帕金森病中的程序性细胞死亡途径：重点关注铁死亡（ferroptosis）和焦亡（pyroptosis）

《Brain Research》：Programmed cell death pathways in Parkinson’s disease: Spotlight on ferroptosis and pyroptosis

帕金森病（PD）中非凋亡性铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）和炎症性程序性细胞死亡（pyroptosis）通过脂质过氧化和炎症小体激活途径促进神经退行性变，氧化应激、铁代谢紊乱及神经炎症的交互作用加剧疾病进展，现有治疗策略仍面临转化医学挑战。

　　

Veerta Sharma | Reet Verma | Prateek Sharma | Thakur Gurjeet Singh

印度旁遮普邦拉杰普拉的Chitkara大学Chitkara药学院

摘要

帕金森病（PD）的特征是大脑中多巴胺能神经元的选择性丧失，导致运动和认知功能障碍。虽然长期以来人们认为凋亡是PD中神经元死亡的主要机制，但新的证据强调了非凋亡性程序性细胞死亡途径（特别是铁死亡和焦亡）在推动PD进展中的重要作用。铁死亡是一种依赖铁并由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，似乎与PD有关。另一方面，焦亡是一种依赖于caspase-1的炎症性细胞死亡途径，通过激活炎性小体并释放促炎细胞因子（如白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18）来实现。这两种途径通过不同的但相互关联的途径促进PD中的神经退行性变。因此，本综述重点介绍了PD中铁死亡和焦亡的分子机制以及针对这些途径的药物治疗策略的最新进展。

引言

最常见的运动性疾病是帕金森病（PD），它影响了60至69岁人群中1%的个体，以及80岁以上人群中1-3%的个体（Radomyslsky等人，2025年）。随着全球人口老龄化，PD的患病率预计将急剧上升，这将对整体经济产生直接和间接的影响。典型的运动症状，如动作迟缓、无法保持稳定直立姿势、肌肉僵硬和静止性震颤，都是由大脑中产生多巴胺的神经元退化以及由此导致的多巴胺缺乏引起的（Khan等人，2025年；Sharma等人，2025年）。尽管PD主要影响运动功能，但越来越多的证据表明神经退行性变可以扩散到大脑的其他部位，并引起与运动功能无关的症状。尽管进行了大量研究，PD的确切原因仍然未知，这限制了疾病修饰疗法的发展（Sharma等人，2025年）。虽然PD的具体病因尚不清楚，但新的数据显示，几种形式的受控细胞死亡（CCD）在PD的发病机制中起着重要作用。CCD是生物体中普遍存在的一种机制，对于维持组织稳态或在应激后恢复生物平衡是必要的。多年来，已经记录了几种类型的CCD，包括凋亡、铜死亡、二硫化物死亡、PARthanatos死亡、铁死亡和坏死死亡，它们逐渐被证实与PD有关（表1）。其中，铁死亡和焦亡最近被认为是PD中多巴胺能神经元死亡的主要因素（Cui等人，2021年）（见表2）。

铁死亡是一种依赖铁并由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，似乎与PD有关（Ding等人，2025年）。它损害了抗氧化防御机制，尤其是涉及谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）的防御机制。鉴于中脑对氧化应激和铁积累的敏感性，铁死亡似乎是PD中神经元丢失的一个令人信服的机制（Reichert等人，2020年）。另一方面，焦亡是一种程序性细胞死亡形式，对于维持稳态和清除不必要的细胞至关重要，并在PD的发病机制中成为同样重要的途径。焦亡是由NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白-3（NLRP-3）炎性小体的激活引起的炎症性细胞死亡。这会导致caspase-1依赖性的切割和促炎细胞因子（包括白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18）的释放。NLRP-3炎性小体的激活增强了小胶质细胞的焦亡和持续的炎症信号传导，从而加剧了神经炎症并促进了PD的发展（Wang等人，2021年）。

鉴于线粒体功能障碍、氧化应激、铁调节异常和炎症在PD中的重叠和相互关联的作用，研究铁死亡和焦亡作为神经元死亡的共同机制为理解疾病进展开辟了新的途径。尽管本综述详细介绍了PD中铁死亡和焦亡的分子机制和治疗靶点，但仍需注意一些局限性。大多数讨论的信息来自临床前研究，可能无法准确反映人类PD的复杂性和多样性，从而限制了其直接临床应用。此外，铁死亡和焦亡之间的相互作用和时间动态仍知之甚少，因为许多研究分别探讨了这些途径。所强调的化合物在啮齿动物模型中显示出有希望的结果；然而，它们在大脑中的生物利用度、临床安全性、药代动力学和长期有效性仍不清楚。最后，缺乏用于监测PD患者中铁死亡和焦亡的经验证的临床生物标志物，阻碍了这些化合物的转化评估。

方法：搜索策略

我们对已发表的文献进行了布尔搜索，查阅了Bentham、Elsevier、Scopus和PubMed等数据库。本综述的目的是汇编相关出版物，以全面了解铁死亡和焦亡在PD中的作用。仅纳入了英文文献。

结论与未来展望

PD是一种复杂的神经退行性疾病（NDD），其中多种形式的CCD参与了多巴胺能神经元的丢失和疾病的发展。其中，铁死亡和焦亡作为关键的致病过程，与氧化应激、铁积累、线粒体功能障碍和神经炎症相互作用，这些都是PD的标志性特征。铁死亡由脂质过氧化和铁调节异常引起，而焦亡则由炎性小体的激活和促炎细胞因子的释放引起。

资助

无。

遵守伦理标准

不适用。

参与同意

不适用。

未引用的参考文献

Fukae等人，2005年；Salaramoli等人，2024年；Sharma等人，2024年；SK, A.，2025年。

作者贡献声明

Veerta Sharma：撰写——综述与编辑。 Reet Verma：撰写——初稿。 Prateek Sharma：撰写——初稿。 Thakur Gurjeet Singh：可视化、监督、方法学设计、概念构思。

伦理批准和参与同意

不适用。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢印度旁遮普邦帕蒂亚拉的Chitkara大学Chitkara药学院为进行研究工作提供的必要设施。