《European Journal of Endocrinology》：Effects of GLP-1 Receptor Agonists on Copeptin in Euvolemic Participants
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本研究针对GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在钠水平衡中的作用机制尚不明确的问题，探讨了长效GLP-1 RA度拉糖肽对血管加压素（AVP）稳定替代标志物——和肽素（copeptin）的影响。通过对两项随机双盲交叉试验的二次分析，发现3周度拉糖肽治疗可显著抑制和肽素水平（中位数差异-0.7 pmol/L，p=0.047），降幅达12%。这表明GLP-1 RAs可能通过抑制AVP系统参与水钠调节，为理解其代谢外效益提供了新视角。
在当今医学领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已成为治疗2型糖尿病和肥胖症的重要武器。除了广为人知的降糖和减重效果外，研究人员逐渐发现这类药物对机体水钠平衡也存在潜在影响。临床观察显示，长期使用GLP-1 RAs的患者液体摄入量和尿量减少，甚至患有血管加压素（AVP）缺乏症（原称中枢性尿崩症）的患者对去氨加压素的需求量也降低了。然而，这种现象背后的生理机制一直是个未解之谜。传统观点认为，GLP-1可能通过影响口渴中枢或肾脏直接作用来调节体液，但奇怪的是，此前研究并未发现GLP-1对AVP这一关键调节水盐平衡的激素有直接作用。
为了解决这一科学问题，由Mirjam Christ-Crain教授领导的国际研究团队在《European Journal of Endocrinology》上发表了一项创新性研究，他们首次探讨了GLP-1 RAs是否通过影响AVP系统来调节水钠平衡。研究人员假设，GLP-1 RAs通过减少液体摄入和尿量，可能会刺激AVP分泌，但实际研究结果却出乎意料。
研究人员开展了一项精心设计的二次分析，结合了两项前期完成的随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验的数据。这些试验在2016年至2019年间于瑞士巴塞尔大学医院进行，共纳入54名血容量正常的参与者，包括20名健康志愿者（GATE试验）和34名原发性多饮患者（GOLD试验）。所有参与者接受了为期3周的度拉糖肽（1.5 mg，每周一次皮下注射）或安慰剂治疗，并在治疗末期进行了8小时的评估访视。
关键实验技术包括：随机双盲安慰剂对照交叉试验设计、和肽素（copeptin）检测（使用Brahms Copeptin proAVP KRYPTOR测定法）、24小时尿液收集和生化分析、血液动力学参数监测以及标准化膳食控制。样本来源于瑞士巴塞尔大学医院招募的志愿者和患者。
治疗对和肽素的影响
经过3周治疗后，度拉糖肽显著抑制了和肽素水平，中位数个体内差异为-0.7 pmol/L（p=0.047），相当于较安慰剂组降低了约12%。这一效果在多元线性回归模型中仍然显著（估计值-0.8，95% CI -1.55至-0.05，p=0.037）。亚组分析显示，男性、当前吸烟者和血压较高的参与者中，度拉糖肽对和肽素的抑制效果更为明显。
治疗对临床和实验室参数的影响
与安慰剂相比，度拉糖肽显著减少了8小时访视期间的总液体摄入量（差异250 mL，p=0.002）和24小时尿量（差异500 mL，p<0.001）。体重指数（BMI）也显著降低（21.9 vs. 22.3 kg/m2，p<0.001）。度拉糖肽还降低了收缩压3 mmHg（p=0.004）并增加心率5 bpm（p<0.001），但两者均在正常范围内。血浆尿素显著降低（差异0.4 mmol/L，p=0.002），而血浆钠和渗透压无显著变化。值得注意的是，24小时尿钠排泄量（差异-25.5 mmol/24h，p=0.002）和尿渗透压排泄量（差异-141.9 mOsm/24h，p<0.001）均显著减少。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激素和皮质醇水平保持正常，无显著变化。
和肽素水平的基线特征
在安慰剂阶段，GOLD试验参与者（原发性多饮患者）的和肽素水平较GATE试验（健康志愿者）低2.5 pmol/L（p=0.006）。男性性别和当前吸烟状态与较高的安慰剂阶段和肽素水平相关。
研究结论表明，GLP-1 RA度拉糖肽能显著抑制和肽素水平，这一发现与最初的假设相反。研究人员提出了三种可能的机制来解释GLP-1与AVP系统之间的相互作用：首先，GLP-1可能直接抑制下丘脑-神经垂体系统中AVP的合成和释放；其次，AVP可能通过刺激肠内分泌L细胞促进GLP-1分泌，从而影响肠道水吸收；第三，GLP-1可能通过增强AVP对肾小管aquaporin-2（AQP2）通道的敏感性而产生抗利尿作用。
讨论部分强调，这种抑制作用可能与GLP-1 RAs的心脏保护作用相关，特别是在心血管风险较高的个体（如男性、吸烟者和高血压患者）中效果更为明显。这表明GLP-1 RAs可能通过调节AVP系统带来额外的心血管益处。然而，由于度拉糖肽分子较大，可能限制其血脑屏障透过性，因此更小分子的GLP-1 RAs（如利拉鲁肽或司美格鲁肽）可能产生更强的和肽素抑制效果。
这项研究首次提供了GLP-1 RAs调节AVP系统的临床证据，为理解这类药物在水钠平衡中的作用开辟了新视角。未来研究需要进一步阐明其精确机制，特别是在AVP缺乏症患者中的应用潜力。
