《Frontiers in Immunology》：Survival and multi-omics analysis of immunotherapy-based conversion treatment for initially unresectable gastric cancer
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本文探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）为基础的治疗方案在初始不可切除的局部晚期或寡转移性胃癌（GC）转化治疗中的应用。研究通过回顾性队列分析（n=73）证实，该策略可实现较高的R0切除率（82.2%）、主要病理缓解（MPR，37.0%）和病理完全缓解（pCR，24.7%），中位无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）分别达26.1和41.3个月。多组学分析揭示KMT2D突变与疗效正相关，而细胞色素P450通路活性可能与免疫抑制微环境及耐药相关。研究为晚期胃癌的转化治疗提供了真实世界证据及潜在生物标志物。
背景
胃癌（GC）是全球第五大常见癌症和第四大癌症致死原因，年新发病例约100万，死亡约70万例。根治性切除是主要治愈手段，但许多患者因局部侵犯、非区域淋巴结转移、肝转移或腹膜播散而初始不可切除。传统姑息治疗的中位总生存期（OS）仅12-16个月。免疫检查点抑制剂（ICIs）在可切除和晚期胃癌中已显示疗效，但其在初始不可切除胃癌转化治疗中的效果和分子机制尚不明确。
材料与方法
这项单中心回顾性研究纳入2019年6月1日至2022年12月31日期间山东大学齐鲁医院收治的73例初始不可切除局部晚期或寡转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。所有患者均接受至少2周期ICI联合化疗±抗血管生成药物（阿帕替尼）的转化治疗。主要终点为病理完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率和R0切除率；次要终点包括OS、无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）及安全性。对58例患者肿瘤样本进行全外显子组或靶向测序，27例进行转录组测序，通过多组学分析探索疗效相关生物标志物。
结果
总体疗效与手术结局
全组中位EFS和OS分别为26.1个月和41.3个月。60例（82.2%）患者成功实现R0切除，中位DFS为30.9个月。63例可评估病理反应的患者中，pCR率和MPR率分别为24.7%和37.0%。R0切除患者相比未R0切除（nonR0）患者OS和EFS显著延长（风险比HR分别为0.20和0.20，P<0.0001）。达到MPR的患者OS和DFS也显著优于未MPR（nonMPR）患者（HR分别为0.15和0.14）。
分期亚组与疗效分层
在55例cIV期患者中（cIVA 64.4%，cIVB 10.9%），pCR率和MPR率分别为20.0%和32.7%，R0切除率为76.4%。将R0切除与MPR状态结合分析显示，R0-MPR患者相比nonR0患者死亡风险降低90%（HR=0.10），3年OS率高达85.0%，而nonR0患者接近0%。即使R0但未达MPR（R0-nonMPR）的患者，其生存也显著优于nonR0患者，凸显了根治性手术在成功转化后的关键作用。
生物标志物与疗效关联
单因素分析显示，EB病毒编码小RNA（EBER）阳性与pCR相关（比值比OR=3.56）；程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性分数（CPS）≥5/≥10、高肿瘤突变负荷（TMB-H）与较高MPR率相关。多变量Cox模型证实TMB-H是OS和DFS的独立有利预测因素（VIF<2.0）。错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）和HER2阳性因样本量小未显示显著关联。
基因组特征与免疫微环境
基因组分析发现，组蛋白甲基转移酶KMT2D突变与MPR显著相关（P=0.016），且与OS、DFS改善相关。TCGA数据库验证显示KMT2D突变肿瘤中“蛋白酶体”、“抗原加工呈递”通路富集，CD8+T细胞、自然杀伤（NK）细胞浸润增加。相反，ERBB2改变与较低MPR率相关（P=0.025）。转录组分析提示，非MPR患者肿瘤中细胞色素P450通路相关基因显著富集，且P450高评分与免疫抑制微环境相关：效应细胞和主要组织相容性复合体（MHC）分子表达降低，抑制性免疫检查点（如PD-1、CTLA-4、LAG-3）表达上调，M2型巨噬细胞、调节性T细胞（Tregs）浸润增加。
安全性
≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为16.4%，主要为骨髓抑制、厌食等，无治疗相关死亡。≥3级术后并发症发生率为3.2%，包括吻合口瘘、十二指肠残端瘘等。
结论
ICI为基础的转化治疗在初始不可切除局部晚期或寡转移性胃癌中显示出有前景的生存获益和可接受的安全性，为该类患者提供了潜在治疗策略。多组学分析提示KMT2D突变和P450通路可能分别作为疗效正性预测标志物和耐药机制，值得进一步前瞻性研究验证。
