血浆GFAP与NFL作为缺血性卒中后认知障碍的潜在生物标志物的相关性研究：一项前瞻性队列分析

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Correlation between blood biomarkers and post-stroke cognitive impairment

本研究前瞻性探讨了急性缺血性卒中患者入院时血浆生物标志物与3个月后认知功能的关系，发现胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NFL）是卒中后认知障碍（PSCI）的独立危险因素，且二者联合检测（AUC=0.855）较单一指标具有更优的预测效能，为PSCI的早期识别提供了简便、无创的血浆生物标志物新策略。

　　

背景

卒中后认知障碍（PSCI）是一种常见的临床综合征，给家庭和社会带来沉重负担。目前关于PSCI的生物标志物信息有限。本研究旨在探讨血液生物标志物与缺血性卒中后认知障碍之间的相关性，以识别潜在的血浆生物标志物及其预测该疾病的有效性。

方法

这项前瞻性研究纳入了2024年1月至2025年3月期间首次发生急性缺血性卒中的患者。患者在入院24小时内接受血液检测，测量血浆Aβ_1-40、Aβ_1-42、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链（NFL）、p-Tau₁₈₁、p-Tau₂₁₇、Aβ_42/40和p-Tau₂₁₇/Aβ_1-42的水平。在卒中后3个月随访时，使用蒙特利尔认知评估（MoCA）量表评估患者的认知功能。根据MoCA评分（以22分为界值）将参与者分为认知障碍组和认知正常组。

结果

共有128名首次缺血性卒中患者被纳入分析。在卒中后3个月随访时，69名患者（53.9%）被分配到PSCI组，59名患者（46.1%）在认知正常组。经过单因素和多因素logistic回归分析，血浆GFAP（OR = 1.0027, 95% CI = 1.0002–1.0053, p = 0.038）和血浆NFL（OR = 1.0046, 95% CI = 1.0006–1.0086, p = 0.025）被确定为缺血性卒中后认知障碍的独立危险因素。受试者工作特征（ROC）曲线显示，血浆GFAP的曲线下面积（AUC）为0.779（95% CI = 0.700–0.858, p < 0.001），血浆NFL的AUC为0.809（95% CI = 0.733–0.885, p < 0.001），表明两者均具有良好的预测性能。GFAP与NFL联合检测的AUC为0.855（95% CI = 0.792–0.918, p < 0.001），表明GFAP和NFL组合对缺血性卒中后认知障碍具有更优的预测性能。

讨论

近年来，生物标志物研究已成为神经退行性和神经免疫性疾病研究的焦点。与脑脊液检测和正电子发射断层扫描（PET）成像相比，血液生物标志物测定简便、微创且成本效益高，这有助于提高患者接受度并更易于大规模实施。本研究采用化学发光法前瞻性测量了急性缺血性卒中患者八种血浆生物标志物（Aβ_1-40、Aβ_1-42、GFAP、NFL、p-Tau₁₈₁、p-Tau₂₁₇、Aβ_42/40和p-Tau₂₁₇/Aβ_1-42）的水平，以全面探讨血浆生物标志物与PSCI的关联。

单因素分析结果显示，血浆NFL、血浆GFAP、年龄、高血压病史、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分和改良Rankin量表（mRS）评分是PSCI的危险因素。在调整了年龄、高血压病史、入院时NIHSS评分和mRS评分等混杂因素后，发现血浆GFAP和NFL水平是PSCI发生的独立危险因素。与先前研究结果相比，已有报道称血浆NFL是PSCI的独立危险因素，与本研究结果一致。然而，不同于本研究结果，有研究提示血浆p-tau₁₈₁可能是PSCI的潜在生物标志物。另有研究表明，尽管tau蛋白是阿尔茨海默病（AD）的有效生物标志物，但支持其在PSCI中临床应用的证据有限。虽然β-淀粉样蛋白（Aβ）是AD的关键生物标志物，但在本研究中未发现其是PSCI的预测因子。先前的研究多集中于单一标志物，如tau蛋白、Aβ、GFAP和NFL。我们的研究表明，急性缺血性卒中患者入院时血浆GFAP和NFL水平升高与卒中相关永久性残疾风险增加相关。ROC曲线分析证明，血浆GFAP和NFL均能有效预测PSCI的发生。本研究进一步揭示，与单独使用血浆GFAP或NFL相比，GFAP-NFL组合在预测PSCI方面更为有效。

PSCI的发生和进展是一个涉及复杂机制的多因素病理过程。尽管国内外进行了广泛研究，但PSCI的确切病理生理机制尚不完全清楚。研究表明，这些机制可能与脑低灌注、血脑屏障破坏、白质变性和神经炎症等因素有关。血脑屏障是大脑的主要防御屏障。当其受损时，炎症介质和循环毒素可能进入大脑，导致轴索损伤和神经元变性，最终引起认知障碍。

神经丝是轴突细胞骨架的主要组成部分，负责维持神经元细胞的结构完整性。NFL是神经丝的一个亚基。轴索损伤或神经元死亡会诱导钙蛋白酶介导的神经丝蛋白水解裂解，导致NFL片段释放到脑脊液和血液中。这会激活小胶质细胞和巨噬细胞，从而启动炎症反应。NFL诱导的小胶质细胞激活可能形成一个反馈回路，加剧神经退行性变相关过程。NFL被视为轴索损伤和神经退行性变的标志物。大量研究表明NFL作为生物标志物在多种神经退行性疾病中的有效性，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）和肌萎缩侧索硬化（ALS）。先前研究已表明，NFL水平升高与较差的认知功能相关。由于外周血采集相较于脑脊液采集更为简单且无创，血液生物标志物的研究尤为重要。然而，血浆NFL与PSCI之间的关系尚未完全阐明。本研究揭示了血浆NFL水平升高与缺血性卒中后认知障碍风险增加之间的关联。这表明血浆NFL可能作为PSCI的潜在生物标志物，具有良好的预测效能。

星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的胶质细胞，其细胞骨架由大量微管组成，参与多种生理过程。研究表明，GFAP作为胶质细胞骨架的关键蛋白，对于维持神经元机械强度和血脑屏障的完整性至关重要。神经炎症导致的星形胶质细胞损伤或死亡，会促使GFAP释放到脑脊液和血液中。研究已表明，在多种神经退行性疾病和脑损伤中，脑脊液和血液中的GFAP水平升高，包括AD、PD、路易体痴呆、额颞叶痴呆和克雅病。本研究证明了血浆GFAP水平与缺血性卒中后认知障碍之间的关联。但值得注意的是，先前研究已证明血浆GFAP和NFL不仅与中枢神经系统疾病相关，还与周围神经病变相关，如糖尿病多发性神经病变（DPN）和腓骨肌萎缩症（CMT）。

然而，本研究存在若干局限性。首先，该研究在单一机构进行，患者队列规模相对较小。不同机构之间的检测方法和性能可能存在差异，从而限制了研究结果的普适性。其次，本研究采用横断面设计，探讨了缺血性卒中急性期（入院时）血浆生物标志物与PSCI的关联及预测效能。因此，未在卒中后3个月或之后重新评估这些血浆生物标志物的水平，故无法探讨生物标志物水平纵向变化与认知功能变化之间的关系。第三，仅在3个月随访时间点进行了认知评估，未将随访延长至卒中后6个月或更长时间。

结论

综上所述，本研究发现血浆GFAP和NFL水平升高与缺血性卒中后认知障碍风险增加相关。这两种标志物的组合对PSCI显示出更优的预测效能。血浆GFAP和NFL可能代表PSCI的潜在生物标志物。