《Frontiers in Aging Neuroscience》：Research trends and frontiers of astrocytes in cognitive impairment: a bibliometric analysis from 2015 to 2024
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这篇综述通过文献计量学方法，系统梳理了近十年来星形胶质细胞（AS）在认知障碍领域的研究动态。文章揭示了该领域持续增长的研究趋势，明确了以阿尔茨海默病（AD）、神经炎症为核心的研究热点，并指出美国和中国是主要贡献国。研究强调了星形胶质细胞功能异质性、与微胶质细胞等细胞的相互作用（如通过IL-3、TNF-α等因子），以及海马体这一关键脑区的重要性。文章还探讨了单细胞测序等新技术如何推动机制研究，并指出了当前基础研究向临床应用（如生物标志物GFAP、S100B的开发）转化所面临的挑战，为未来研究提供了清晰的“路线图”。
引言
认知障碍是一种常见的临床综合征，其核心特征为一个或多个核心认知域（如记忆、执行功能等）的显著下降。该病症谱系广泛，从轻度认知障碍到严重痴呆，是多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD、血管性痴呆VD等）的基本特征。随着全球人口老龄化进程，其患病率显著上升，带来了沉重的个人、家庭和社会负担，因此寻找有效的治疗靶点至关重要。
星形胶质细胞（AS）是中枢神经系统中数量最多、分布最广的胶质细胞群体。过去它们被视为被动的支持细胞，如今已被认识到在认知障碍的病理生理机制中扮演关键角色。星形胶质细胞不仅协助神经元的结构和代谢，还在突触形成、神经递质循环（如谷氨酸稳态）、离子平衡、血脑屏障（BBB）调节、免疫监视和神经炎症反应等重要生理病理过程中发挥重要作用。近年证据表明，星形胶质细胞介导的这些病理过程参与认知障碍的进展，并表现出显著的异质性和可塑性。
方法
本研究的数据来源为Web of Science核心合集（WoSCC），检索时间范围为2015年1月1日至2024年12月31日。检索策略结合了星形胶质细胞和认知障碍的相关主题词。选择此时间区间是因为2015年后该领域年度发文量呈现显著上升趋势，能有效捕捉学科演进的关键节点和前沿趋势。研究使用VOSviewer、CiteSpace和基于R语言的bibliometrix软件对国家、机构、作者、期刊、关键词和参考文献等进行可视化和文献计量分析。为确保结果的稳健性和普适性，研究还在Scopus和PubMed数据库中使用相同的策略进行了检索，并进行了多数据库验证，比较了年度发文趋势、主要贡献国家、高频关键词等指标的一致性。
结果
年度发文量与趋势分析
2015年至2024年间，该领域年度发文量呈现持续显著的上升趋势，至2024年发文量已达约550篇，为十年来的最高点。这表明该领域的学术产出不仅持续扩张，而且表现出较强的规律性和可持续性。
国家与机构分析
国际合作呈现出以美国和中国为核心的“两极”特征。美国作为全球研究枢纽，发表了1156篇论文，被引用63810次，与包括中国、德国、日本在内的20多个国家建立了紧密合作关系。中国在亚太地区扮演关键角色，发表了1069篇论文，被引用35717次。欧洲国家则以德国、法国和荷兰为中心形成了相对独立且高度凝聚的合作网络。值得注意的是，瑞典虽然发文量（108篇）仅排第14位，但总被引次数（10562次）非常高，篇均被引达97.8次，显示出极高的学术影响力。机构分析显示，哈佛医学院的研究产出最高（67篇，被引4570次）。以欧美顶尖大学为核心形成了密集的国际研究联盟。中国有四家机构进入发文量前15，但在引用影响力方面，前15名机构中有9家来自美国，体现了美国的学术主导地位。
作者与期刊分析
Henrik Zetterberg是该领域发文量最高的作者（28篇）。合作网络形成了以Henrik Zetterberg、Jing Wang、Alexei Verkhratsky和David A. Bennett为中心的多个合作团体。Liddelow, S. A.是共被引次数最高的作者（652次）。根据布拉德福定律，确定了21种该领域的核心期刊。《Journal of Neuroinflammation》是发文量最高的期刊（135篇）。这些核心期刊涵盖了神经科学、分子生物学、神经免疫学、老年病学和细胞病理学等多个学科，反映了星形胶质细胞在认知障碍研究中的多维角色和学科交叉性质。《Journal of Neuroscience》是被引次数最多的期刊。
关键词分析
关键词共现分析揭示了该领域的研究热点和发展轨迹。排除检索词后，高频关键词包括：阿尔茨海默病（AD）（963次）、神经炎症（659次）、微胶质细胞（452次）、神经退行性变（233次）和海马体（207次）。关键词聚类分析得到9个主要集群，代表了星形胶质细胞在认知障碍中的作用的主要研究方向，涵盖了AD、PD等关键疾病、神经功能（如谷氨酸、能量系统）、星形胶质细胞的神经保护/神经毒性双重作用、脑血管疾病相关的认知障碍、神经炎症以及细胞通讯等。时间线视图显示，神经炎症、AD、微胶质细胞等长期保持高关注度，近三年的新兴热点包括神经发生、线粒体、神经毒性、海马体、生物标志物和血脑屏障。突现词分析显示“中枢神经系统”突现强度最高（12.47），“突触功能障碍”是近三年出现突现趋势的关键词。主题图谱分析表明，血管性认知障碍、AD和神经炎症已成为该领域研究的基石，而海马体、神经退行性变和胶质细胞则成为新兴的热点主题簇。
共被引文献分析
共被引分析有助于揭示学科的知识基础。共被引次数最高的文献是Liddelow等人2017年发表在《Nature》上的文章“Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia”，该研究证明了A1型星形胶质细胞在多种神经退行性疾病中表现出神经毒性，而小胶质细胞可诱导A1型星形胶质细胞的形成。通过CiteSpace分析，共被引网络被分为13个不同的聚类，包括#1淀粉样斑块、#2类淋巴系统、#3神经炎症、#4衰老、#5微胶质细胞、#6淀粉样前体蛋白、#9神经退行性变、#10创伤性脑损伤（TBI）、#11血管性认知障碍和#12血脑屏障等。时间线分析表明，#0单细胞转录组学已成为阐明星形胶质细胞在认知障碍中功能作用和分子机制的关键方法学。高突现强度的文献多与神经炎症相关，如Heneka等人关于AD中神经炎症的综述（突现强度40.44），以及Escartin等人的共识声明（突现强度22.57），后者总结了反应性AS在定义、命名、形态、功能等方面的异质性，为后续研究奠定了基础。
多数据库验证结果
在Scopus和PubMed数据库中采用相同策略分别检索到4385篇和2976篇文章。三个数据库的年度发文趋势高度一致（WoSCC与Scopus的Pearson相关系数为0.9857，WoSCC与PubMed为0.9876）。主要国家分布、高频关键词和核心期刊的组成在不同数据库间也表现出较高的相似性，表明尽管各数据库检索到的数据集存在差异，但宏观趋势、国家/期刊的相对重要性以及核心主题保持相对稳定。
讨论
热点与趋势
神经炎症被确定为一个长期的研究热点，并预计未来仍将是焦点。神经炎症在脑损伤初期是关键神经保护机制，但持续炎症刺激会阻碍神经修复并导致认知功能障碍。Liddelow SA的研究将反应性星形胶质细胞分为两类：促进促炎细胞因子分泌、具有神经毒性的A1型和上调神经营养因子、发挥神经保护作用的A2型，提示抑制A1表型和促进A2表型是治疗认知障碍的重要策略。Kwon的研究进一步总结了保护性星形胶质细胞的具体激活通路（如SHP2/Ras/ERK、TGFβ、IFN-γ信号和STAT3通路）。值得注意的是，星形胶质细胞受特定病理环境、疾病阶段和脑区特异性影响，其基因表达谱和功能多样性存在固有异质性，使得二元分类存在局限性，这对识别和表征不同亚群提出了挑战。单细胞测序（特别是scRNA-seq）是应对此挑战的重要技术。早期研究多利用scRNA-seq探索AS类型的多样性和靶标调控基因，近年来伪时间分析和空间转录组学的引入为在时空维度上研究星形胶质细胞异质性提供了新视角。
scRNA-seq也推动了细胞通讯的研究。关键词聚类分析表明细胞通讯已成为该领域的一个突出研究焦点，这标志着该领域研究的重要转变——从孤立地解构星形胶质细胞本身转向理解其在完整神经血管单元（NVU）乃至更广泛的大脑生态系统网络中的功能。该聚类中微胶质细胞和少突胶质细胞的反复出现凸显了胶质细胞在此过程中的关键作用。胶质细胞与神经元和微血管共同构成NVU，它们的动态相互作用维持着稳定的脑血流和血脑屏障功能，是认知障碍的关键治疗靶点。最高被引文献表明微胶质细胞可通过释放促炎细胞因子诱导星形胶质细胞向神经毒性表型分化。反之，星形胶质细胞通过分泌IL-3等细胞因子调节小胶质细胞功能，增强其吞噬能力并启动免疫反应。少突胶质细胞负责髓鞘生成，髓鞘破坏可导致认知障碍。活化的星形胶质细胞对少突胶质细胞动态具有双重调节作用：既通过释放TNF-α促进少突胶质细胞凋亡，又同时促进少突胶质前体细胞（OPCs）的分化、成熟和向炎症部位募集以进行神经修复。全面理解这些细胞间相互作用对于阐明认知障碍的分子机制和开发靶向治疗干预至关重要。
星形胶质细胞参与多种认知障碍的进展，包括AD、VD、PD和TBI等。其中，阿尔茨海默病（AD）占据最突出位置，这与它已成为全球认知障碍主要类型的流行病学负担相符。文献计量图谱显示这些疾病之间存在强烈的主题联系，表明尽管病因不同，但它们可能通过星形胶质细胞功能障碍汇聚于最终共同通路。关键词和共被引聚类分析进一步阐明了几个关键病理机制，包括神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、谷氨酸稳态和免疫调节等。其中，突触功能障碍尤为突出，已成为近期研究的热点。海马体作为学习和记忆处理的关键脑区，已成为AS介导的认知障碍研究的关键关注区域。
临床转化挑战
当前研究仍主要集中在基础研究，有限的临床研究集中在诊断和预测方面。AS生物标志物GFAP和S100B在血液和脑脊液中的水平可以反映AD和VD认知功能障碍的严重程度。然而，鉴于认知障碍机制的复杂性，单一生物标志物无法全面反映疾病状态。未来研究应聚焦于整合机器学习技术，以确定用于诊断、预后评估和治疗效果监测的最佳生物标志物组合。此外，基础研究旨在服务临床。尽管动物研究已证明某些药物对AS具有调节作用，但临床上适用的靶向疗法仍然缺乏。当前研究表明，修复或替换受损的星形胶质细胞可能是治疗认知障碍的关键策略，但该方法尚未经过临床验证。值得注意的是，研究人员已成功在人体中实施小胶质细胞移植疗法治疗成人发病的伴轴突球状体和色素胶质的白质脑病，这为星形胶质细胞移植疗法的临床实现提供了范式。
结论
本研究对过去十年WOSCC中关于认知障碍和星形胶质细胞的文献进行了可视化分析。我们的研究结果揭示了该领域研究的主要疾病，确认了海马体作为关键脑区以及神经炎症作为关键病理因素的重要性。这为后续研究提供了重要的见解和参考点。未来研究可能聚焦于两个主要方向：其一，利用单细胞测序等组学技术深入研究神经炎症和细胞间相互作用，从而加深对星形胶质细胞在认知障碍发病机制中作用的理解，进而开发靶向治疗策略；其二，进一步探索AS在认知障碍中的临床应用价值，包括预测、诊断、预后评估和治疗。
局限性
本研究存在文献计量分析固有的一些局限性。首先是数据库覆盖偏差，我们通过多学术数据库进行了稳健性检验以减轻潜在的覆盖偏差，但仅依赖WOSCC并限制英文出版物进行文献检索，不可避免地会导致相关研究的遗漏，特别是非英语国家的研究贡献。其次是引用偏差，高影响因子期刊和知名作者的论文更容易被引用，前十篇高共被引文献几乎都来自影响因子大于10的期刊。最后，由于积累和索引需要时间，较新的出版物被引次数可能较少，这可能会低估新兴趋势并造成滞后效应。
