《Frontiers in Immunology》：Comparative risk of systemic autoimmune diseases in juvenile idiopathic arthritis treated with TNF-α or IL-6 inhibitors: a real-world cohort study
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本研究通过真实世界数据分析，比较了肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）与白细胞介素-6抑制剂（IL-6i）在幼年特发性关节炎（JIA）患儿中引发系统性自身免疫疾病（SADs）的风险。结果显示，TNFi组SADs发生率显著低于IL-6i组（风险比HR=0.37），且该保护效应在年龄、性别及合并用药亚组中一致。研究为儿科风湿病实践中的生物制剂选择提供了重要的长期安全性依据。
引言
幼年特发性关节炎（JIA）是儿童时期最常见的风湿性疾病，发病率约为1/1000。生物制剂如肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和白细胞介素-6抑制剂（IL-6i）已显著改善JIA治疗，但其潜在的自身免疫风险在儿科人群中尚不明确。本研究利用TriNetX数据库（覆盖超1.22亿患者），首次通过大样本真实世界数据比较两种抑制剂对系统性自身免疫疾病（SADs）的诱发风险。
方法
研究纳入2013-2024年间确诊JIA并初始使用TNFi或IL-6i的≤18岁患者，采用1:1倾向评分匹配平衡基线特征。主要结局为SADs发生率，包括两类疾病：第一类为血管炎与免疫性血细胞减少（如多动脉炎结节、自身免疫性溶血性贫血），第二类为系统性结缔组织病（如系统性红斑狼疮、系统性硬化症）。通过Cox比例风险模型计算风险比（HR），并进行亚组与敏感性分析验证结果稳健性。
结果
匹配后每组纳入1,192例患者，基线特征均衡。中位随访时间内，TNFi组发生17例SADs，IL-6i组发生45例，TNFi组风险显著降低（HR=0.37, 95%CI: 0.20-0.63）。值得注意的是，多动脉炎结节与系统性硬化症仅见于IL-6i组（各10例）。亚组分析显示，TNFi的保护作用在女性（HR=0.56）、合并使用非甾体抗炎药（HR=0.40）或甲氨蝶呤（HR=0.35）的患者中尤为明显。敏感性分析中，三种调整模型的HR介于0.28-0.46，非换药患者群体的HR进一步降至0.28，证实结果稳健。
讨论
TNFi对SADs的保护效应可能与其抑制IL-6/IL-8通路、调节Th17/Treg平衡有关，而IL-6i可能通过干扰免疫稳态触发血管病变与纤维化。尽管既往个案报道IL-6i对难治性多动脉炎结节有效，但本研究提示其在儿童中可能存在“双刃剑”效应：抑制已明确疾病活动的同时，可能诱发新发自身免疫反应。研究成果强调需依据患者自身免疫背景个体化选择生物制剂。
结论
在JIA患儿中，TNFi治疗者发生系统性自身免疫疾病的风险显著低于IL-6i治疗者，尤其在血管炎与纤维化疾病方面差异突出。这一发现为儿科风湿病的长期治疗策略提供了关键安全性证据。
