《Frontiers in Neuroscience》：Associations between the brain glymphatic system and mitochondrial (dys)function: a systematic review
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本综述系统梳理了脑类淋巴系统（glymphatic system）与线粒体功能之间的潜在联系。现有证据表明，两者在特发性正常压力脑积水（iNPH）和特发性颅内高压（IIH）等疾病中存在关联，并可能通过睡眠（如REM睡眠剥夺）、褪黑素（melatonin）、炎症及活性氧（ROS）等因子相互作用。文章为理解神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，AD）的病理机制提供了新视角，并指出了通过改善线粒体功能来调节类淋巴清除（glymphatic clearance）的潜在治疗方向。
引言
大脑的健康运作依赖于其高效的废物清除系统——脑类淋巴系统（glymphatic system），以及细胞的能量工厂——线粒体。近年来，研究者开始关注这两大系统之间可能存在的深刻联系。类淋巴系统是一个依赖于脑脊液（CSF）流动的清除网络，它沿着血管周围间隙（PVS）运输代谢废物，其功能关键依赖于星形胶质细胞终足上的水通道蛋白-4（AQP4）通道。线粒体则通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生三磷酸腺苷（ATP），为包括类淋巴系统驱动机制在内的所有细胞活动提供能量。初步证据显示，线粒体功能障碍可能与类淋巴系统清除能力受损有关，而这正是许多神经退行性疾病的共同特征。
方法
为了系统评估当前证据，本研究严格遵循系统评价首选报告项目（PRISMA）指南，于2024年6月11日检索了PubMed、Scopus、Medline和Web of Science等数据库，筛选截至2024年6月1日发表的相关文献。最终，从103篇初始文献中纳入了6篇符合标准的研究进行深入分析，其中包括2篇原始研究和4篇综述性文章。
结果
纳入的两项原始研究均采用透射电子显微镜技术，分别观察了特发性颅内高压（IIH）和特发性正常压力脑积水（iNPH）患者脑组织中星形胶质细胞终足的线粒体形态。研究发现，与对照组相比，患者脑内星形胶质细胞终足中的正常线粒体数量减少，而病理形态的线粒体数量增加。更重要的是，正常线粒体的数量与血管周围AQP4的表达呈正相关，而病理线粒体则呈负相关。这强烈提示，星形胶质细胞的能量稳态失衡可能损害AQP4的功能定位，进而破坏类淋巴系统的液体和废物转运。
四篇综述文章则从不同角度探讨了潜在的连接机制。核心观点包括：
- 1.
能量供应：线粒体产生的ATP是驱动类淋巴系统所依赖的生理性搏动（如动脉搏动、呼吸搏动）的基础。ATP不足可能直接削弱类淋巴系统的驱动力。
- 2.
睡眠与褪黑素：快速眼动（REM）睡眠剥夺会损害线粒体功能，增加活性氧（ROS）产生，同时睡眠剥夺本身也已知会抑制类淋巴系统的功能。褪黑素则可能通过保护线粒体、减少氧化应激，并对抗睡眠紊乱，从而对类淋巴系统产生积极影响。
- 3.
炎症：功能失调的线粒体产生的过量ROS可能激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，引发神经炎症，进而干扰星形胶质细胞功能，损害类淋巴清除。
- 4.
相关疾病：iNPH和IIH均表现出类淋巴功能障碍和脑脊液流动异常，而在这两种疾病的病理组织中均观察到了星形胶质细胞线粒体的异常。此外，光生物调节疗法（PBM）等能够改善线粒体功能的干预措施，也被推测可能通过增强脑膜淋巴管（MLVs）的收缩性来促进类淋巴流出。
这些联系在概念上得到了整合，如图所示，该图形象地展示了REM睡眠剥夺、褪黑素、ROS与星形胶质细胞线粒体功能及类淋巴清除之间的假设性关系模型。
讨论
尽管现有证据强烈暗示脑类淋巴系统与线粒体功能之间存在相互作用，但目前的认知仍处于初步和推测阶段。大多数关联机制尚待直接的实验证据证实。未来的研究需要深入探索几个关键问题：星形胶质细胞中的线粒体缺陷如何具体影响类淋巴的流入、间质液清除和流出过程？线粒体产生的ROS是如何干扰AQP4通道的定位和功能的？诸如补充褪黑素、烟酰胺核糖（NR）或进行体育锻炼等旨在改善线粒体健康的干预措施，是否能够切实改善类淋巴功能，从而为阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供新的治疗策略？
总之，这篇系统综述揭示了一个充满前景的研究前沿：大脑的能量代谢与废物清除系统之间存在着错综复杂的联系。深入理解线粒体与类淋巴系统的对话，将为攻克一系列目前缺乏有效疗法的神经系统疾病开辟新的道路。
