《Frontiers in Immunology》：Deep learning-based multimodal approach for non-invasive prediction and prognostic analysis of immune and angiogenic biomarkers in extrahepatic cholangiocarcinoma
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本研究开发了一种创新的深度学习（DL）多模态框架，整合磁共振成像（MRI）、临床及实验室数据，用于术前无创预测肝外胆管癌（eCCA）患者程序性死亡配体1（PD-L1）与血管内皮生长因子（VEGF）的表达，并评估其预后价值。该模型对VEGF表达展现出优异预测能力（AUC=0.85），对PD-L1预测性能中等（AUC=0.71），其构建的Cox列线图可实现有效的生存分层（p=0.006），为eCCA的个性化治疗策略提供了有前景的非侵入性工具。
引言
肝外胆管癌（eCCA）是一种起源于肝门部及远端胆管的罕见恶性上皮性肿瘤，其侵袭性高、异质性强且预后极差。尽管其占所有胆管癌（CCA）病例的70%–90%，全球发病率高于肝内胆管癌（iCCA），但因早期症状隐匿，约80%的患者确诊时已属晚期，错失根治性手术机会。即使接受R0切除，复发率仍高达75%，晚期患者五年总生存（OS）率仅约5%。免疫治疗和靶向治疗为晚期eCCA带来了新希望。程序性死亡配体1（PD-L1）是肿瘤免疫逃逸的关键分子，而血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成在肿瘤生长转移中至关重要，两者双重阻断可能协同改善疗效。然而，术前无创鉴定PD-L1和VEGF表达仍是挑战。
材料与方法
本研究回顾性纳入了两家机构2011年1月至2023年12月期间经病理确诊的96例eCCA患者。分析了总计16050幅原始MRI图像（11505幅T1WI，2371幅T2WI，2372幅DWI）及1570幅含肿瘤图像（990幅T1WI，289幅T2WI，291幅DWI）。由两名经验丰富的放射科医生使用3D-Slicer软件手动勾画肿瘤感兴趣体积（VOI）。使用Pyradiomics包提取放射组学特征，所有特征遵循图像生物标志物标准化倡议（IBSI）指南，并经组内和组间一致性评估（ICC≥0.75的特征被保留）。构建的多模态DL框架整合了从图像中提取的DL特征、放射组学特征以及临床实验室特征，通过重复注意力机制进行分层特征融合，并采用瓶颈结构（5718→2048→512→512→64）和强正则化以降低过拟合风险。采用四折交叉验证和留出法测试评估模型性能。预后分析采用Cox比例风险回归模型构建列线图，并通过Kaplan-Meier（KM）曲线和log-rank检验比较高风险组与低风险组的生存差异。
结果
患者基线特征显示，PD-L1阳性组与阴性组在肿瘤位置（远端CCA比例76.6% vs. 57.1%, p=0.043）存在显著差异；VEGF阳性患者中位年龄（56岁）显著低于阴性组（62岁, p=0.026），且远端CCA比例更高（65.2% vs. 50%, p=0.014）。多模态DL模型在测试队列中对PD-L1表达的预测AUC为0.71（95% CI, 0.670–0.749），对VEGF表达的预测AUC达0.85（95% CI, 0.810–0.869）。消融实验表明，结合成像数据和放射组学特征的多模态模型性能显著优于单一模态模型。多变量Cox回归分析确定PD-L1（HR=0, 95% CI: 0–0.19; p=0.043）和VEGF（HR=8.01, 95% CI: 1.51–42.36; p=0.014）预测评分均是OS的独立预后因素。基于列线图评分（最佳截断值63.9）将患者分为高风险（n=63）与低风险（n=33）组，KM分析显示高风险组中位OS为23个月，生存差异显著（log-rank p=0.006）。基于传统免疫组化（IHC）方法的风险分层同样显示出可比的生存判别能力（log-rank p=0.012）。
讨论
本研究成功构建了一个多模态DL框架，能够无创预测eCCA患者的PD-L1和VEGF表达并进行预后风险分层。VEGF预测性能优异，可能源于其表达相对均匀，易于被影像模式捕获；而PD-L1表达的异质性及其动态的免疫-肿瘤相互作用可能降低了图像模型的敏感性。模型整合DL影像特征与人工设计的放射组学特征，并通过注意力机制动态加权关键临床变量（如肿瘤位置），其性能优于单模态方法。预后分析证实了模型预测的PD-L1和VEGF状态的临床意义，所构建的DL-based Cox列线图实现了与IHC方法相当的生存分层，为eCCA的个性化治疗决策（如为高VEGF表达概率患者优先选择抗血管生成药物，为PD-L1阳性患者早期应用PD-1/PD-L1抑制剂）提供了非侵入性工具。研究的局限性包括回顾性设计、样本量有限以及DL和放射组学特征的生物学可解释性尚不明确。
结论
本研究概念验证了基于DL的多模态MRI分析可实现eCCA免疫和血管生成生物标志物的术前无创分析及预后预测。该框架有望将常规MRI转化为描述肿瘤免疫和血管生成状态的多维描述符，从而推动eCCA的精准治疗发展。
